5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Tiyazolidindionlar ATC Kodu: A10BG03

Etki mekanizması

Piaglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazonun hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde insülin duyarlılığını arttıran nükleer reseptörlerin (peroksizom proliferatör uyarımlı reseptör gamma) aktivasyonu aracılığıyla etki ettiği düşünülmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik glukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını arttırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolün düzeldiği görülmüştür. Glisemik kontrolün düzelmesi hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarının azalmasıyla ilişkilidir. Pioglitazon ve glikazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada tedavi başarısızlığına ( tedavinin ilk altı ayından sonra HbAıc’nin >%8,0 olması şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla çalışma iki yıla uzatılmıştır. Kaplan-Meier analizinde, glikazid ile tedavi edilen hastalarda tedavi başarısızlığına dek geçen sürenin pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa olduğu bulunmuştur. İkinci yılda glisemik kontrolün (HbA1c’nin <%8,0 olması şeklinde tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %69’unda ve glikazid ile tedavi edilenlerin ise %50’sinde devam ettiği gösterilmiştir.

Metformine pioglitazon veya glikazid eklenmesiyle yapılan kombinasyon tedavisinin karşılaştırıldığı iki yıllık bir çalışmada glisemik kontrolün(HbA1c’de tedavi başlangıcına göre ortalama değişiklik olarak ölçülmüştür) 1 yıllık tedavinin ardından her iki grupta da benzer olduğu gösterilmiştir. İkinci yıl boyunca HbA1c’de bozulma oranının pioglitazon grubunda glikazide göre daha düşük olduğu bildirilmiştir.

Plasebo kontrollü bir çalışmada üç aylık insülin optimizasyon süresine rağmen glisemik kontrolün yetersiz olduğu hastalar, 12 ay süreyle pioglitazon ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Pioglitazon alan hastalar tek başına insüline devam edenlerle karşılaştırıldığında HbA1c’de ortalama %0,45 oranında bir azalma saptanmış ve pioglitazon grubunda insülin dozunda bir azalma olduğu belirtilmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesinin yanı sıra insülin duyarlılığını da arttırdığını göstermiştir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin devam ettiğini göstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, pioglitazonun sürekli olarak, albumin/kreatinin oranında tedavi başlangıcına göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağladığı gösterilmiştir. Tip 2 diyabetlilerde pioglitazonun etkisi (45 mg doz ile monoterapiye karşın plasebo) 18 haftalık küçük bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon istatistiksel açıdan anlamlı ölçüde kilo artışı ile ilişkili bulunmuştur. Viseral yağ miktarı anlamlı ölçüde azalırken ekstra-abdominal yağ kütlesinde artış gözlenmiştir. Pioglitazon kullanımıyla vücut yağ dağılımında benzer değişiklikler görülmüş ve bu duruma insülin duyarlılığında artış eşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada plaseboya kıyasla total plazma trigliseridleri ve serbest yağ asitlerinde azalma ve HDL-kolesterol düzeylerinde artış gözlenmiş olup LDL-kolesterol seviyelerinde küçük ancak klinik açıdan anlamlı olmayan artışlar saptanmıştır.

İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon, plaseboyla, metforminle ya da glikazidlerle kıyaslandığında total plazma trigliserid ve serbest yağ asidi seviyelerinde azalışa ve HDL-kolesterol düzeylerinde artışa neden olmuştur. LDL-kolesterol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı artışlara neden olmamış, fakat buna karşılık metformin ve glikazid kullanımıyla LDL-kolesterol seviyelerinde azalma gözlenmiştir. 20 haftalık bir çalışmada pioglitazon, açlık trigliserid düzeylerini azaltmasının yanı sıra, hem emilim yoluyla alınan hem de karaciğerde sentezlenen trigliseridler üzerine etki ederek yemek sonrasında (postprandiyal) ortaya çıkan hipertrigliseridemiyi de azalttığı gösterilmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemi üzerine etkilerinden bağımsız olup glibenkaminden farklı olarak istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.

Kardiyovasküler sonuçların değerlendirildiği PROactive çalışmasında tip 2 diabetes mellituslu ve majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ilaveten 3,5 yıla kadar uzayan bir sürede pioglitazon ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 62 ve ortalama diyabet süresi 9,5 yıldı. Hastaların yaklaşık üçte biri metformin ve/veya bir sülfonilüre ile kombine olarak insülin almaktaydı. Çalışmaya dahil edilebilmek için hastalarda miyokard enfarktüsü, inme, perkütan kardiyak girişim, ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı ya da periferik arteriyel obstruktif hastalıklarından en az birinin bulunması gerekmekteydi. Hastaların yaklaşık yarısı daha önceden miyokard enfarktüsü geçirmişti ve yaklaşık %20’si bir inme yaşamıştı. Çalışma popülasyonunun yaklaşık yarısında dahil edilme kriterlerinde yer alan en az iki kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmaktaydı. Hastaların hemen hemen hepsi (%95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokörleri, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonisteleri, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin statinlar, fibratlar) almaktaydı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış maksimum pioglitazon seviyesine genellikle uygulamadan 2 saat sonra ulaşır. 2-60 mg arası doz uygulamalarında plazma konsantrasyonunun doz ile orantılı olarak arttığı görülmüştür. Kararlı durum düzeyine doz uygulamasının 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlı doz uygulamaları bileşiğin veya metabolitlerin birikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmemektedir. Mutlak biyoyararlanım %80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmini dağılım hacmi 0,25 L/kg’dır.

Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (>%99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen grupların hidroksilasyonu ile geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom CYP2C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde bir çok başka izoform da görev yapabilmektedir. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-III ve M-IV). Aktivasyon, konsantrasyonlar ve proteinlere bağlanma dikkate alındığında, pioglitazon ve metabolit M-III ilacın etkinliğine eşit oranda katkıda bulunmaktadır. Bu temele dayanarak, M-IV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II’nin bağıl etkinliği çok azdır.

İn vitro çalışmalarda pioglitazonun sitokrom P450’nin herhangi bir alttipini inhibe ettiğine ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450 izoenzimleri olan CYP1A, CYP2C8/9 ve CYP3A4’ün indüksyonuna yol açtığına dair bir bulgu elde edilmemiştir.

Etkileşimin incelendiği çalışmalarda pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerine etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P450 CYP2C8’in bir inhibitörü) veya rifampisin (sitokrom CYP2C8’in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun plazma konsantrasyonunu sırasıyla arttırdığı veya azalttığı bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.5.). Eliminasyon:

İnsanlara radyoaktif işaretli pioglitazonun oral yoldan uygulanmasının ardından, işaretli pioglitazon başlıca dışkıda (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda idrarda veya dışkıda sadece çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilmiştir. İnsanda değişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü 5-6 saattir tüm aktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg arasındaki dozlarda orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Kararlı durum farmakokinetik özellikler 65 yaş üstündeki hastalarda ve gençlerde benzerdir. Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerdekinden daha düşüktür, ancak ana maddenin oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağıl olmayan) pioglitazon konsantrasyonu değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji çalışmalarında, fare, sıçanlar, köpekler ve maymunlara tekrarlı doz uygulamasının ardından hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksentrik kardiyak hipertrofi ile birlikte plazma hacminin yayılımı göze çarpmıştır. Buna ilaveten, yağlı çökelti ve infiltrasyon gözlenmiştir. Bu bulgular klinik maruziyetinin < 4 katı olan plazma konsantrasyonlarında görülmüştür. Hayvan çalışmalarında fetus gelişiminin belirgin bir şekilde azaldığı/sınırlandığı görülmüştür. Bu durum, pioglitazonun gebelikte ortaya çıkan maternal hiperinsülinemiyi ve insülin direncinde artışı hafifletmesi ve böylelikle fetusun büyümesi için gerekli metabolik substratların azalmasına bağlanmıştır.

Geniş kapsamlı in vivo ve in vitro genotoksisite deneylerinde pioglitazonun genotoksik potansiyelinin olmadığı görülmüştür. İki yıla kadar pioglitazon ile tedavi edilen sıçanların üriner mesane epitelinde tümör (erkekler) ve hiperplazi (erkek ve dişiler) insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulgunun pioglitazon tedavisiyle ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. Çiftleşme sonrasında farelerde tümörijenik yanıt oluşmadığı belirlenmiştir. 12 aya kadar pioglitazon ile tedavi edilen köpek veya maymunlarda üriner mesanede hiperplazi görülmemiştir.

Ailesel adenomatöz polipozis (FAP)’in bir hayvan modelinde pioglitazondan haricinde iki diğer tiyazolidindion ile tedavinin kolondan tümör çeşitliliğini arttırdığı saptanmıştır. Bu bulgunun ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir.