Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Oral antikoagülanlar

Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulanması,S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalardaEnternasyonel Normalize Oran (INR)mı değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ileeşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Asetil şali silik asit (ASA):

Asetil şali silik asit ADP-uyarındı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetil şali silik asitin kollajen uyarındı trombositagregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreylegünde iki kez 500 mg asetil şali silik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımınınneden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ileasetil şali silik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşimolabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetil şali silik asidin birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikteuygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideğiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparinarasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır.Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fıbrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarakanlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımındagözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımısırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAli’ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ’ler ileyapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütünNSAİİ’ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ’ler (Cox-2 inhibitörleridahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19’u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin,okskarbazepin ve kloramfenikol dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu)azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda %39 (yükleme dozu) ve %21(idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşimgöstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazmakonsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombositagregasyonu inhibisy onunda %15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkiliolmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğinigöstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrelatenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinikolarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca,klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenin eş zamanlıuygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofılinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin ab sorb siy onunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P₄₅₀ 2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir.Bu durum, Sitokrom P₄₅₀ 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid ve NSAli’lergibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIEçalışmasından elde edilen veriler CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin vetolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta blokörler,anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürücüilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi) klinik açıdananlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.