Uyarılar

Yakın gözetim gerektiren durumlar:

Divina tedavisi sırasında aşağıdaki rahatsızlıkların nüksedebileceği veya alevlenebileceği

hesaba katılmalıdır:

-Leiomyoma (uterus fibroidi) veya endometriozis

-Tromboembolik bozukluk risk faktörü veya hikayesi

-Östrojene bağımlı tümör risk faktörü, örneğin birinci derece akrabada meme kanseri

-Hipertansiyon

-Karaciğer bozuklukları (ör, adenom)

-Vasküler tutulumu olan veya olmayan diabetes mellitus

-Kolelitiazis

-Migren veya (şiddetli) başağrısı

-Sistemik lupus eritematozus

-Endometriyal hiperplazi hikayesi

-Epilepsi

-Astım

-Otoskleroz

Tedavinin acilen kesilmesini gerektiren durumlar:

Herhangi bir kontrendikasyon durumunda ve aşağıdakilerin varlığında tedavi kesilmelidir:

-sarılık veya karaciğer fonksiyonunda bozulma

-kan basıncında anlamlı artış

-yeni başlayan migren tipi başağrısı

-gebelik

Endometriyal hiperplazi:

-Östrojenler tek başına uzun süre uygulandığında endometriyal hiperplazi ve kanser riski artmaktadır. (bakınız kısım 4.8)

-Histerektomi olmayan kadınlarda en az 12 gün boyunca progesteron eklenmesi riski fazlasıyla azaltır.

-Tedavinin başlangıcında ara kanama ve nokta şeklinde kanama oluşabilir. Ara kanama veya nokta şeklinde kanama, tedaviden bir süre sonra oluşuyorsa veya tedavi kesildikten sonra devam ediyorsa, endometriyal kanser riskini dışlayacak şekilde endometriyal biyopsi ile neden araştırılmalıdır.

Meme Kanseri

-Randomize plasebo kontrollü çalışmalarda, birkaç yıl östrojen, östrojen-progesteron kombinasyonu veya tibolon alan kadınlarda meme kanseri riskinde artış bildirilmiştir. Tüm hormon replasman tedavilerinde, artmış risk birkaç yıl kullanımla belirgin olmakta ve alım süresi ile artmaktadır. Tedavinin sonlanmasını takiben birkaç yıl içinde (en fazla 5. yıl) risk düzeyi başlangıç düzeylerine dönmektedir.

-Milyon Kadın Çalışmasında (WHI), konjuge östrojen veya östradiol ile meme kanseri relatif riski ardışık veya sürekli herhangi bir progesteron ilavesine göre daha fazladır. Farklı uygulama yolları arasında riskde farklılığa ait bir kanıt yoktur.

-Milyon Kadın Çalışmasında, sürekli konjuge östrojen ve medroksiprogesteron asetat kullanımı, plaseboyla karşılaştırıldığında, biraz daha fazla büyük ve daha sık lokal lenf nodu metastazlı meme kanserleri ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle östrojen progesteron kombine tedavisi içeren HRT, meme kanserinin radyolojik tanısını olumsuz etkileyecek şekilde mamografik görüntülerde yoğunluğu artırır.

Venöz tromboembolizm

-HRT ile derin venöz tromboz veya pulmoner emboli gibi venöz tromboembolizm gelişiminde daha yüksek relatif risk mevcuttur.

-Venöz tromboembolizm için genellikle tanımlanmış risk faktörleri, aile veya kişi hikayesi, şiddetli obesite (VKİ>30 kg/m2) ve sistemik lupus eritematozus’dur. Venöz tromboembolizmde variköz venlerin muhtemel rolü üzerinde konsensus yoktur.

-Venöz tromboembolizm veya bilinen trombofilik durum hikayesi olan hastalarda artmış venöz tromboembolizm riski vardır. HRT bu riski arttırabilir. Tromboembolizm veya reküran spontan abortus öyküsü veya kuvvetli aile öyküsü olan hastalarda trombofilik yatkınlığı dışlamak amacıyla araştırılmalıdır. Trombofilik faktörlerin kapsamlı şekilde araştırılmasına kadar veya antikoagülan tedavi başlanana kadar, bu hastalarda HRT kullanımı kontrendike olarak düşünülmelidir.

-Venöz tromboembolizm riski, uzun süreli hareketsizlik, major trauma veya major cerrahi ile geçici olarak artabilir. Tüm postoperatif hastalarda, cerrahi sonrası venöz tromboembolizmi önlemek için profilaktik yöntemlerin uygulanmasına azami dikkat edilmelidir. Cerrahi sonrası uzamış hareketsizliğin olabileceği durumlarda, mümkünse 4-6 hafta öncesinde geçici olarak tedavinin kesilmesi düşünülmeli ve hasta hareket edene kadar tedavi başlatılmamalıdır.

-Tedavi başlamasını takiben venöz tromboembolizm gelişirse tedavi sonlandırılmalıdır. Hastalar potansiyel tromboembolik semptomları (bacağın ağrılı şişmesi, göğüsde ani ağrı, dispne) gözlemlerse hemen doktoruna başvurmalıdır.

Koroner arter hastalığı

-Randomize klinik çalışmalarda, sürekli kombine konjuge östrojen ve medroksiprogesteron asetat kullanımı ile kardiyovasküler yarar açısından herhangi bir kanıt yoktur. Randomize kontrollü 2 çalışmada kullanımın birinci yılında kardiyovasküler morbiditede muhtemel artış riski göstermiş ve herhangi bir yarar göstermemiştir. Diğer HRT ürünlerinde, kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkilerini inceleyen sınırlı sayıda randomize kontrollü çalışmalar vardır. Bu yüzden, bu bulguları diğer tüm HRT ürünlerine yaygınlaştırmak kesin değildir.

İnme

-Randomize kontrollü bir çalışmada, sağlıklı kadınlarda sürekli kombine konjuge östrojen ve medroksiprogesteron asetat tedavisi sırasında artmış iskemik inme riski gözlenmiştir. Bu artmış riskin diğer tüm HRT ürünlerine kapsayıp kapsamadığı bilinmemektedir.

Over kanseri

-Bazı epidemiyolojik çalışmalarda histerektomi uygulanmış kadınlarda, uzun süreli (en az 5-10 yıl) yalnızca östrojen içeren HRT ürünlerini kullanmak ile o ver kanseri riskinde artış arasında bir ilişki bulmuştur. Uzun süreli kombine HRT ürünlerinin kullanımının farklı bir risk içerip içermediği bilinmemektedir

Diğer rahatsızlıklar:

Östrojenler sıvı tutulmasına neden olabilir, bu nedenle kalp veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatlice gözlenmelidir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar yakından gözlenmelidir, zira Divina’daki etkin maddelerin dolaşımdaki düzeyinin artması beklenmektedir.

Önceden hipertrigliseridemisi olan kadınlar HRT sırasında yakından izlenmelidir, zira bu durumda östrojen tedavisi ile birlikte pankreatite yol açan plazma trigliseridlerindeki çok fazla artışa ait nadir olgular bildirilmiştir.

Östrojenler tiroid bağlayıcı globulini (TBG) artırarak, proteine bağlı iyodür (PBI), T4 düzeyleri (kolon- veya radio-immunoassay ile) veya T3 düzeyleri (radio-immunoassay ile) ile ölçülen dolaşımdaki total tiroid hormonunu artırır. T3 resin içe-alımı azalır ve yüksek TBG’yi yansıtır. Serbest T4 ve serbest T3 konsantrasyonları değişmemiştir. Serumda kortikoid bağlayıcı globulin (CBG), seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) gibi diğer bağlayıcı proteinler de yükselerek, dolaşımdaki sırasıyla kortikosteroidlerin ve cinsiyet steroidlerinin düzeylerini artırır. Serbest veya biyolojik olarak aktif hormon konsantrasyonları değişmemektedir. Diğer plazma proteinleri artabilir (angiotensinojen/renin substratı, alfa-I-antitripsin, seruloplazmin).

Östrojenler ile uzun dönem tedavi, göğüs ve endometriumda malin tümör riskini arttırabilir.

Östrojen tedavisi gören hastalar, klinik jinekolojide ve kanama düzensizliklerinin görüldüğü durumlarda, düzenli muayene edilmelidir. Eğer karaciğer fonksiyon değerlerinde, anormal yükselmeler, kolestatik ikter ve tromboembolik işaretler görülürse, tedaviye son verilmelidir.

Sigara içmek tromboz riskini arttırır. Östrojen tedavisi, ameliyat öncesi kesilmelidir.

Epilepsi, astım, hipertansiyon, kalp ve böbrek fonksiyon bozukluklarında, diabet ve hipertriodizm gibi endokrin düzensizliklerinde, ödem ve migren ile ilgili semptomlarda ve depresyon geçirmiş olanlarda, östrojen negatif etki göstereceğinden kullanılmamalıdır.

Kognitif fonksiyonda iyileşme konusunda kesin bir kanıt yoktur. WHI çalışmasında 65 yaşından sonra sürekli kombine konjuge östrojen ve medroksiprogesteron asetat başlayan kadınlarda muhtemel demans riskinde artışa ait kanıt mevcuttur. Bu bulguların daha genç postmenopozal kadınlara veya diğer HRT ürünlerine uygulanıp uygulanmayacağı bilinmemektedir

Bir mavi tablet 72.00 mg Laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.