5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kolinesteraz inhibitörleri ATC kodu: N06DA02

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinirsisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla bu enzimin in vitroolarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg’lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerdesırasıyla %63,6 ve %77,3’lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarındaölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE’nin donepezilhidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyenhassas bir ölçek olan ADAS-cog’daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezilhidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeliincelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğudüşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonlarıölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyalortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap= ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+’da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası’nda kötüleşme olmaması

*p < 0.05

**p <0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

1. Emilim: Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır.Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır.Yarılanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlıduruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2-3 haftaiçinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadakidonepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içindeçok az değişme gösterir.

Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

2. Dağılım: Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerinebağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanmasıbilinmemektedir. Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekildeincelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesiincelemesinde C¹⁴-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasından240 saat sonra ilacın yaklaşık %28’i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veyametabolitlerinin vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

3. Biyotransformasyon; Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 vedaha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çoksayıda metabolite çevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg’lık tek bir dozununalınmasının ardından, alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göretemel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 -donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N -oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3)belirlenmiştir.

4. Elimin asyon: Plazma yamanına ömrü yaklaşık 70 saattir. Alman donepezil hidroklorürdozunun yaklaşık %57’si idrardan atılırken (%17’si değişmemiş donepezildir), %14,5’i dışkıile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunugöstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birininenterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Özel gruplar:

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalamaplazma seviyeleri sağlıklı genç

gönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bir bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler için aşırı toksikdeğerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyonlarından 3000 kat fazlakonsantrasyonlarda bazı klastojenik etkiler gözlemlenmiştir ancak in vivo fare mikronükleusmodelinde hiçbir klastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve in vivo/mvitro UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m² cinsinden tavsiyeedilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık birkarsinojenite çalışmasında veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsindentavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/nT cinsinden tavsiyeedilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık birkarsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt eldeedilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m" cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerindeçiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezilhidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 1 Omg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafifetkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6-Gebelik ve laktasyon).