5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal antihemoroidal ajanlar ATC kodu: C05AX03

DOLOPROCT hemoroid, proktit ve anal ekzemanın nedenlerini ortadan kaldıramaz. Hemoroide, iltihap ve ekzematöz deri semptomlan eşlik ediyorsa, DOLOPROCT rektal krem ve DOLOPROCT supozituvann birlikte kullanımı önerilebilir.

Fluokortolon-2i-pivalat

Fluokortolon-21-pivalat enflamatuvar ve aleıjik deri reaksiyonlannı inhibe eder ve bu durumlara bağlı kaşıntı, yanma ve ağn şikayetlerini hafifletir. Bu madde kapiller dilatasyonunu, interstisyel hücre ödemini ve doku İnfiltrasyonunu azaltır. Kapiller çoğalmayı inhibe eder.

Lidokain hidroklorür

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

DOLOPROCT anti-enflamatuvar ve analjezik etkilerini uygulama yerinde gösteren topikal bir preparattır.

Etkin maddeler preparattan iltihaplı dokuya difüze olur, kısmen absorbe edilir, dolaşım sistemi ile dağılır, metabolize edilir ve sonunda vücuttan atılır. Lokal terapötik etki elde etmek için farmakolojik olarak etkin plazma düzeylerine ulaşmak gerekmez.

DOLOPROCT preparatlannm rektal olarak uygulanmasından sonra sistemik etkilerinin riskini değerlendirmek üzere gönüllülerde bir dizi çalışma yapılmıştır. Sağlıklı erkek gönüllülerde kremin rektal yoldan uygulanmasının ardından, maksimum %15Tik fluokortolon-21-pivalat ve %30‘luk lidokain hidroklorür dozu sistemik olarak absorbe edilmektedir (radyoaktif olarak etiketlenmiş etkin maddeler).

Fluokortolon-2i-pivalat

Emilim:
Sırasıyla 1 g krem ve 1 adet supozituvarın rektal olarak gönüllülere uygulanmasından sonra kortikosteroid sadece kısmen absorbe olmuştur.

Dağılım:
Gönüllülere 4 hafta boyunca günde 3 defa, 2 supozituvann uygulanması sırasında, kararlı durumda sistemik olarak etkin fluokortolon plazma düzeylerine ulaşılmamıştır.

Bivotransformasvon:
Fluokortolon-21-pivalat gibi kortıkosteroid-21-esterleri absorpsiyon sırasında veya yaygın olarak bulunan esterazlar ile karşılaştıktan hemen sonra karaciğerde serbest steroid ve ilgili yağ asidine hidrolize olur.

Eliminasyon:
Fluokortolon, metabolitleri şeklinde ve büyük oranda idrar ile vücuttan atılır. İntravenöz uygulamadan sonra fluokortolon ve metabolitleri için plazma yanlanma ömürleri sırasıyla yaklaşık 1.3 saat ve 4 saat olarak bulunmuştur.

Lidokain-HCL

Emilim:
Krem ve supozituvann rektal uygulamasından sonra lidokainin sadece bir kısmı (sırasıyla dozun yaklaşık %30’u ve %24’ü) absorbe olur ve biyoyararlanımı söz konusudur.

Dağılım:
İntravenöz uygulamayı takiben lidokain 1-2 saatlik bir yanlanma ömrü ile plazmadan elimine olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Akut toksisitenin araştırıldığı konvansiyonel çalışmaların sonuçlarına göre terapötik kullanımda insanlara spesifik bir risk beklenmemektedir.

Subkronik / kronik toksisite

Etkin maddelerin tekrarlayan uygulamalarını takiben sistemik toleransın değerlendirilmesi amacıyla dermal ve rektal uygulamaların araştırıldığı toksisite çalışmaları yapılmıştır. En belirgin etkiler glukokortikosteroid veya lokal anestezik doz aşımının tipik bulgulardır.

Her iki etkin maddenin absorpsiyonu ve biyoyararlanımı ile ilgili verilere göre, DOLOPROCT kullanım talimatına uygun kullanıldığında farmakodinamik olarak etkin sistemik bir birikim beklenmemektedir.

Üreme toksisitesi

Fluokotolon / fluokotolon hekzonat ve lidokain hidroklorür ile yapılan embriyotoksisite çalışmaları sonucuna göre DOLOPROCT kullanımı ile insanlar üzerinde embriyotoksik ve teratojenik etki görülmesi beklenmemektedir.

Bununla birlikte glukokortikoidler, uygun test sistemlerinde, embriyotoksik ve teratojenik etkilere (Örneğin yarık dudak, iskelet malformasyonları, intrauterin büyüme gecikmesi, embriyoletalite) yol açabilir. Bu bulgular doğrultusunda hamilelik sırasında DOLOPROCT reçetelenirken özellikle dikkat edilmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçlan “4.6 Gebelik ve laktasyon” bölümünde özetlenmiştir.

Hayvanlar ile yapılan çalışmalara göre sistemik glukokortikoidlerin hamilelik sırasında uygulanmasının kardiyovasküler ve / veya metabolik hastalıklar gibi postnatal etkilere, glukokortikoid reseptör yoğunluğu, nörotransmiter yapım-yıkımı ve yavrunun davranışında kalıcı değişikliklere yol açabileceği konusunda belirtiler vardır. Bu bulgulann insanlar için de geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

Genotoksisite ve karsinojenite

in vitro
ve in vivo
çalışmalar fluokortolon ile ilintili bir genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Fluokortolon / fluokortolon pivalat ile spesifik tümörijenite çalışmaları yapılmamıştır. Farmakodinamik etki şekli, genotoksik potansiyeli konusunda yeterli kanıt bulunmaması, kimyasal yapısı ve kronik toksisite çalışmalarının sonuçlarına göre fluokortolonun terapötik kullanımına bağlı tümörijenik bir risk şüphesi bulunmamaktadır.

Günümüzde lidokainin mutajenik olması konusunda bir görüş mevcut değildir. Bununla birlikte lidokainin sıçanlarda da bulunan ve muhtemelen insanlarda da bulunabilecek bir metaboliti olan 2,6-ksilidinin mutajenik etkisi olabilir. Bu belirtiler metabolitin çok yüksek dozlarda ve neredeyse toksik konsantrasyonlarda kullanıldığı in vitro
çalışmalarda elde edilmiştir.

Yüksek duyarlılığa sahip test sistemlerinde sıçanlara yüksek doz 2,6-ksilidinin transplasental ve doğumun ardından 2 yıl boyunca uygulandığı karsinojenite çalışmasında, özellikle nazal kavitede (etmoturbinal), hem malign hem de benign tümörler gözlenmiştir. Bu sonuçların insanlar ile ilişkili olabileceği düşünülmese de lidokain uzun süre yüksek dozda uygulanmamalıdır.

Lokal tolerans

Deri ve mukozada yapılan lokal tolerans araştırmaları, glukokortikoidlerin bilinen topikal yan etkileri dışında bir değişiklik ortaya koymamıştır.

DOLOPROCT’un etkin maddeleri ile ilgili sensitize edici etkinin belirlenmesi amaçlı deneysel araştırma yapılmamıştır. Literatürde yer alan verilere göre, etkin maddeler ve formülasyonda yer alan diğer bileşenler DOLOPROCT kullanımını takiben sadece sporadik olarak gelişen aleıjik deri reaksiyonlarından sorumludur. Bununla birlikte DOLOPROCT’un nadir vakalarda sadece kontakt alerjileri tetiklemesi beklenmektedir.