5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans İlaçlan, Antikolinesterazlar ATC kodu: N06DA52

Donepezil hidroklorür Etki mekanizması

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geridönüşümlü inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak santral sinir sisteminin dışındabulunan bir enzim olan butirikolinestereza kıyasla bu enzimin 1000 kat daha güçlü birinhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer Hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg ve 10 mg’lık donepezil hidroklorür’ün günde tek doz alınması, dozu takiben, sırasıyla %63,6 ve %77,3’lükasetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarında ölçülen) kararlı durum inhibisyonunuortaya çıkartır. Alyuvarlardaki asetilkolinesterazın (AChE) donepezil hidroklorür tarafındaninhibisyonunun, kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen, hassas bir ölçek olanADAS-Cog’daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün, alttayatan nöropatolojinin seyrini değiştirme potansiyeli üzerine çalışma yapılmamıştır. Bu sebeple,donepezilin, hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülmez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada ( 6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilindeklinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonları ölçer), KlinikDemans Ölçüm Skalasının Günlük Yasam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyal ortamlardaki,evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap = ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+’da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası’nda kötüleşme olmaması

* p < 0,05

** p<0,01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel acıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

Memantin hidroklorür Etki mekanizması

N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamateıjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve de hastalığınilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin hidroklorür antidemans bir ilaçtır. Voltaja bağlı, orta afıniteli ve non-kompetitif bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Memantin hidroklorür, nöronal fonksiyonbozukluğuna yol açan patolojik olarak yükselmiş tonik glutamat düzeylerinin etkilerini blokeeder.

Demanslı hastaların beyninde uzun süreli artmış olan glutamat seviyeleri; Mg⁺² iyonlarının voltaja bağlı NMDA reseptörlerini bloke etmesini önleyerek, Ca⁺² iyonlarının hücre içinesürekli akışına sebep olur ve böylece nöronal dejenerasyona yol açar. Yapılan çalışmalar;memantin hidroklorürün NMDA reseptörlerine Mg⁺² iyonlarına göre daha etkin bağlandığınıve böylece, Ca⁺² iyonlarının NMDA kanalında akışını etkin olarak bloke ederken sinaptiksalınan glutamatın yüksek konsantrasyonlarıyla kanalların geçici fizyolojik aktivasyonunukoruduğunu göstermektedir.

Klinik Çalışmalar

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorları 3-14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına ayaktan tedavi gören 252hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin, plaseboya kıyasla, yararlı etkileriolduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi): p=0.025;ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşam aktiviteleri): p=0.003;SIB-Şiddetli yıkım ölçeği p=0.002 için gözlemlenen vakaların analizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10-22 olan) tedavisinde memantin pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantin iletedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanma noktalarıaçısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada (LOCF-İleritaşınmış son gözlem), ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği) (p=0.003) veCIBIC-plus (p=0.004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başka monoterapiçalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 - 23) randomize edilmiştir.Prospektif olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primer etkinlik sonlanma noktasındaistatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları veasetilkolinesteraz inhibitörlerinin stabil bir dozunu alan hastaların katıldığı çalışmalar dahil)hastaların meta-analizi, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlardaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üçalanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilenbirçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortayaçıkması ile, memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunugöstermiştir (%21 ve %11, p<0.0001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Donepezil hidroklorür Emilim:

Oral yolla alınan donepezil iyi absorbe edilir. Bağıl biyoyararlanımı % 100’dür. Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonlarıve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanma ömrü yaklaşık 70 saatolduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınarak kararlı duruma aşamalı olarak ulaşır.Tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlıduruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki Donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgilifarmakodinamik aktivite geçen günlerle çok az değişme gösterir. Donepezil Hidroklorürabsorbsiyonu yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularındaki dağılımı kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde 14C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 rng’hk tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacınyaklaşık %28’i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotransformasvon:

Donepezil Hidroklorür hem idrarla değişmeden atılmakta hem de sitokrom P450 sistemi tarafından (CYP 2D6 ve 3A4) başlıca T si aktif olmak üzere 4 ana metabolite çevrilmektedir.Donepezil Hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşımagirdiğini gösterecek hiçbir belirti bulunmamaktadır.

Eliminasvon:

Alınan dozun yaklaşık %57’si idrarla atılırken (%17’si değişmemiş donepezildir), %14.5’i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunugöstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artar. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda karalı hal konsantrasyonları yükselmiştir,ortalama EAA değerinde %48 ve ortalama Cmaks değerinde %39 artış olur.

Memantin hidroklorür Emilim:

Oral olarak kullanılan memantin hidroklorürün mutlak biyoyararlanımı 3-8 saatlik Tmaks değeri ile yaklaşık %100’dür. Besinlerin memantin hidroklorür absorpsiyonu üzerinde herhangibir etkisi bildirilmemiştir.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar ile, 70-150 ng/ml (0.5-1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren kararlı durum plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. 5-30 mg’lık günlükdozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarakhesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg ’dır. Memantin hidroklorür %45’i plazmaproteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon:

Memantin hidroklorür oral olarak alındıktan sonra %80’i değişmemiş olarak kanda bulunur. Memanti hidroklorürün başlıca ana metabolitleri N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerik karışımı ve l-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerinhiçbirinde NMDA-antagonisti aktivitesi bulunmamaktadır. Yapılan in vitro çalışmalardasitokrom P450 enzim sistemi tarafından katalizlenen herhangi bir reaksiyon saptanmamıştır.

14C-memantin hidroklorür ile yapılan çalışmada oral olarak alınan memantin hidroklorür dozunun yaklaşık %84’ü, 20 gün içinde idrarda saptanmıştır.

Eliminasvon:

Memantin hidroklorür terminal yarı ömrü (tl/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel şekilde elimine olur. Normal renal fonksiyonu olan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, total klerens 170ml/dakika/1.73 m2 ‘ye kadar yükselmiştir. Toplan klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ilesağlanır. Renal klirens, olasılıkla katyonik taşıyıcı proteinleri aracılığıyla, tübülerreabsorbsiyon şeklinde olur. Alkali idrar durumunda memantin hidroklorürün renaleliminasyonu 7-9 kat azalabilir. İdrarın alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğinetoburluktan vejetaryan diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktardaalınması sonucunda oluşabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 rng’hk dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 pmol olan ki değerini (ki = inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekineyakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Donepezil hidroklorür Genel

Deney hayvanlan üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülator etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler için aşın toksikdeğerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyonlarından 3000 kat fazla konsantrasyonlardabazı klastojenik etkiler gözlemlenmiştir ancak in vivo fare mikronukleus modelinde hiçbirklastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve in vivo/in vitro UDS testlerindehiçbir DNA haşan gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m2 cinsinden tavsiye edilenen yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinoj eniteçalışmasında, veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilenen yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksekinsan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojeniteçalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık

Donepez hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m² cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde çiftleşme dönemisiklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezil hidroklorür sıçanlarveya tavşanlarda teratoj enik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlarda 10 mg/kg/gün’ e kadar olandozlarda ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (bkz.Bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).

Memantin hidroklorür

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronalvakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler,vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deneyhayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinikçalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliği ortayakoymamıştır.

Lizozomlarda memantin birikimine ilişkin pulmoner makrofajlardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfıfılik özellikteki diğer ilaçlarla dagörülmektedir. Bu birikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olmasıolasıdır. Etki, kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır.Memantin, matemal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkigöstermemiş ve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.