5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.   Farmakodinanıik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sedatif ve hipnotikler; benzodiazepin türevleri, ATC kodu: NÖ5CD08

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emdim

İntramüsküler enjeksiyondan sonra emilim: Midazolamın kas dokusundan emil imi hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika içinde ulaşılır. I.m, enjeksiyon sonrası mutlak biy oy aradanım %90’ın üzerindedir.

Re faal uygulamadan sonra emilim: Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %50’dir.

Dağılım

Midazolam i,v. enjekte edildiğinde, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı dağılım fazt görülür. Sabit durumda dağılım hacmi ,0.7-1.2 L/kg’dır. Midazolamın proteinlere bağlanma oranı % 96-98 arasındadır. Plazma protein bağlanmasının majör fraksiyonu albumindir. Serebrospinal sıvı içine yavaş ve önemsiz bir midazolam geçişi vardır. İnsanlarda, midazolamın plasentadan yavaşça geçtiği ve fetal dolaşıma girdiği gösterilmiştir. Midazolam az miktarda anne sütünde bulunmuştur.

Metabolizma

Midazolam hemen hemen tümüyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır. Midazolam sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksiilenir ve majör idrar ve plazma metaboliti a- hidroksimidazolamdır, a-hidroksim id azo lamın plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin % 12’sidir, a-hidroksim idazolam farmakolojik olarak aktiftir} fakat intravenöz midazolamın etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık %10) düzeydedir. Midazolamın oksidatif metabolizmasında genetik bir polimorfızme rastlandığına dair kanıt yoktur.

Elimi nosyon

Sağlıklı gönüllülerde, eliminasyon yan-ömrü 1.5-2.5 saat, plazma klerensi ise 300-500 mL/dak arasında değişmektedir, Midazolam genel olarak böbrek yoluyla vücuttan atılır; dozun %60-80 kadarı idrardan glukurokonjuge a-hidroksimidazolam olarak atılır. Dozun %1’den azı, değişmemiş halde idrardan geri alınır. Metabolitin eliminasyon yarı-ömrü 1 saatten kısadır.
Midazolamın eliminasyon kinetiği i.v. infüzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, farklılık göstermez.

Özel pop iilasyo n fa ra ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği otan hastalardaki atılım yarı-ömrü, sağlıklı gönüllülere yakındır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.2 Pozoioji ve uygulama şekli; Özelpopiilasyonlara ilişkin ek bilgiler; Böbrek yetmezliği).

Karaciğer yetmezliği: Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-ömrü daha uzun ve klerensi sağlıklı gönüllüler ile kıyaslandığında daha düşüktür (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Yaşlılar: İlacın eliminasyon yarı-ömrü, 60 yaşın üstündeki yetişkin hastalarda dört katma kadar uzayabilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik kullanım).

Çocuklar: Çocuklardaki rektal absorpsivon oranı yetişkinlerdeki ne yakındır, fakat

biyoyararalanımı daha düşüktür (%5-l S). Bununla beraber, 3-10 yaşlarındaki çocuklarda i.v.
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yan-ömrü (t Vi) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır (1-1.5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur {Bkz. 4.4 Özei kullanım uyarılan ve önlemleri).

Yenidoğanlar: Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda, büyük olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yan-ömrü ortalama 6- 12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz. 4.4 Özei kullanım uyarıları ve önlemleri). Obezler: O bezi erde ortalama yarı-ömür, obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (8.4-2.7 saat). Bu toplam vücut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki %50 artıştan dolayıdır. Obez ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur.

Kritik hastalar: Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır (Bkz. 4,4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Kalp yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-ömrü, sağlıklı örneklerle karşılaştırıldığında, daha uzundur (Bkz. 4.4 Özei kullanım uyanları ve önlemleri).

5.3.   Klinik öncesi giivenlilik verileri

Geçerli değildir.