5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmik karbonik anhidrazı inhibe eden bir ilaç ile oftalmik beta- blokör bir ilacın kombinasyonudur.

ATC kodu: SOI ED51

Etki mekanizması:

DORZOTİM iki bileşenden oluşmaktadır: dorzolamid hidroklorür ve timolol maleat. Her iki bileşen

Hp aVn7 bıirnör sftltntanrn^Sinı ^iilz-eplrruc irt+r^nVıilpı* ayaltı»* tvı »tp ilerin i

farklı etki mekanizmalarıyla gösterir.

Dorzolamid hidroklorür, insan karbonik anhidrazı ITnin güçlü bir inhibitörüdür. Gözün siliyer proseslerindeki karbonik anhidrazın inhibisyonu, olasılıkla sodyum ve sıvı transportunda bir azalma ile sonuçlanacak bikarbonat iyonu oluşmasını yavaşlatarak aköz hümör salgılanmasını azaltır. Timolol maleat nonselektif bir beta-adrenerjik reseptör bloke edici ajandır. Timolol maleatın intraoküler basıncı düşüren kesin etki mekanizması şu anda tam olarak aydınlatılmamıştır ancak bir floresan çalışması ve tonografı çalışmaları baskın etkinin azalmış aköz oluşumuyla ilgili olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bazı çalışmalarda dışa akış kolaylığında hafif bir artış da gözlenmiştir. Bu iki ajanın kombine etkileri, her bir bileşenin tek başına, ayrı ayrı uygulandığı durumlarla karşılaştmldığında intraoküler basınçta ek bir azalmayla sonuçlanmaktadır. Topikal uygulama sonrasında, DORZOTİM, glokomla ilişkili olsun ya da olmasın, yükselmiş intraoküler basıncı düşürür. Yükselmiş intraoküler basınç, optik sinir hasarı ve glokoma bağlı görme alanı kaybının patogenezinde majör bir risk faktörüdür. DORZOTİM, gece körlüğü, akomodatif spazm ve pupilla konstriksiyonu gibi, miyotiklerin sık rastlanan yan etkileri olmaksızın intaoküler basıncı düşürür.

Farmakodinamisi Klinik etkiler:

Günde iki kez ( sabah-akşam ) uygulanan DORZOTİM’in intaoküler basıncı düşürücü etkisini, birlikte tedavinin uygun bulunduğu glokomlu ya da oküler hipertansiyonlu hastalarda tek başlarına ya da eş zamanlı uygulanan %0.5 timolol ve %2.0 dorzolamid ile karşılaştırmak amacıyla 15 aya kadar süren çalışmalar yürütülmüştür. Burada hem tedavi edilmemiş, hem de timolol monoterapisi ile tam olarak kontrol altına alınamamış hastalar çalışmaya dahil edilmişlerdir. Hastalann büyük bir kısmı çalışmaya katılmadan önce topikal beta-blokör monoterapisi ile tedavi edilmişlerdir. Günde iki kez uygulanan DORZOTİM4 in (koruyucu içeren formülasyon ) intraoküler basıncı düşürücü etkisi, günde üç kez uygulanan %2Tik dorzolamid ya da günde iki kez uygulanan %0.5’ük timolol monoterapileriyle elde edilen etkilerden daha fazla bulunmuştur. Günde iki kez verilen DORZOTİM’in ( koruyucu içeren formülasyon) intraoküler basıncı düşürücü etkisi, günde iki kez uygulanan dorzolamid ve günde iki kez uygulanan timololün eş zamanlı tedavisiyle görülen etkiye eşdeğerdir. Günde iki kez uygulanan DORZOTİM’in (koruyucu içeren formülasyon) intraoküler basıncı gün boyunca düşürücü etkisi gösterilmiş ve bu

ptVİ ililin siirpli ııvoıılnm?» fvwıınpii df*vsım ptrpictir

Pediyatrik kullamm:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dorzolamid hidroklorür

Emilim:

Oral karbonik anhidraz inhibitörlerinin tersine, dorzolamid hidroklorürün topikal yoldan uygulanması, ilacın etkilerini son derece düşük dozlarda doğrudan göz içinde göstermesine ve dolayısıyla sistemik maruz kalmanın daha az olmasına olanak tanımaktadır. Klinik çalışmalarda, bu durum, oral karbonik anhidraz inhibitörlerine özgü elektrolit değişiklikleri veya asit-baz bozukluklan olmaksızın intraoküler basınçta bir azalmaya yol açmıştır.

Dağılım:

Topikal olarak uygulandığında, dorzolamid sistemik dolaşıma ulaşmaktadır. Topikal uygulamanın ardından sistemik karbonik anhidraz (KA ) inhibisyonu potansiyelini belirlemek amacıyla, eritrosit ve plazmadaki ilaç ve metabolik konsantrasyonlan ve eritrositlerdeki karbonik anhidraz inhibisyonu ölçülmüştür. Dorzolamid kronik doz uygulaması sırasında KA-ITye selektif bağlanmanın bir sonucu olarak eritrositlerde birikirken , plazmada son derece düşük serbest ilaç konsantrasyonlan sağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Ana ilaç tek bir N-desetil metabolite oluşturmaktadır; bu, KA İT yi ana ilaçtan daha az etkili olarak inhibe etmekle birlikte, daha az aktif olan izoenzimi ( KA-I) de inhibe etmektedir. Metabolit de eritrositlerde birikmekte ve temel olarak KA-Te bağlanmaktadır. Dorzolamidin plazma proteinlerine bağlanması orta düzeydedir (yaklaşık % 33).

Eliminasvon :

Dorzolamid başlıca idrar yoluyla değişmeden atılır; metaboliti de idrar yoluyla atılır. Doz uygulaması bittikten sonra, dorzolamid eritrositlerden doğrusal olmayan şekilde temizlenir ve bu da başlangıçta ilaç konsantrasyonunda hızlı bir düşüşe yol açar , bunu yaklaşık 4 aylık bir yanlanma ömrü ile daha yavaş bir eliminasyon fazı izler.

Dorzolamid uzun süreli topikal oküler uygulamadan sonraki maksimum sistemik maruz kalımı yansıtan şekilde oral yolla uygulandığında, kararlı duruma 13 haftada ulaşılmıştır. Bu amaçla

plazma ve alyuvarlardaki ( RBC ) etkin madde ve metabolit konsantrasyonu ile RBC’ deki karbonik anhidraz düzeyleri ölçülmüştür. Kararlı durumda plazmada neredeyse hiç serbest etkin madde veya metabolit bulunmamıştır. RBC derde KA ( karbonik anhidraz ) inhibisyonu, böbrek fonksiyonu veya solunum üzerinde farmakolojik etki oluşturmak için yeterli olduğu düşünülenden daha azdır. Benzer farmakokinetik sonuçlar dorzolamid hidroklorürün kronik, topikal uygulamasından sonra da gözlenmiştir. Ancak böbrek fonksiyon bozukluğu olan ( hesaplanan kreatin klerensi 30-60ml/dak) bazı yaşlı hastaların, RBCderinde metabolit konsantrasyonlan daha yüksektir, fakat karbonik anhidraz inhibisyonunda anlamlı farklılık olmadığı gibi klinik yönden anlamlı sistemik yan etkilerin hiçbiri bu bulguyla doğrudan ilişkili değildir.

Timolol maleat:

Emilim:

Plazma ilaç konsantrasyonu çalışmalannda, % 0.5’lik timolol maleat göz damlasının günde iki kez uygulanması sonrasında timolole sistemik olarak maruz kalma oranları belirlenmiştir. Sabah dozunu izleyen ortalama doruk plazma konsantrasyonu 0.46 ng/ml ve öğleden sonraki dozu izleyen ortalama doruk plazma konsantrasyonu da 0.35 ng/ml olarak belirlenmiştir.

Dağılım:

Timolol plazma proteinlerine çok az oranda bağlanmakta olup, plasenta ve süte geçer. Plazma yan-ömrü 4 saat olarak bildirilmiştir. Sistemik dolaşıma karışan miktarları ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Timnlol büvük o ran H a karaci
pprHe meta hol i pdilir

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Her bileşenin oküler ve sistemik emniyet profilleri tamamıyla ortaya konmuştur.

Dorzolamid

Tavşanlarda dorzolamid anneye toksik dozda verildiğinde metabolik asidozun eşlik ettiği, vertebral bölümde malformasyonlar görülmüştür.

Timolol

Hayvan çalışmalarında teratojenik etki göstermemiştir.

Aynca dorzolamid hidroklorür ve timolol maleat göz damlasıyla topikal olarak tedavi edilen ya da dorzolamid hidroklorür ve timolol maleatın eş zamanlı uygulandığı hayvanlarda göze ait hiç bir istenmeyen yan etki gÖrülmemiştir.Her bir bileşenle yapılan in vitro
ve in vivo
çalışmalar mutajenik potansiyeli göstermemiştir. Bu nedenle, DORZOTİM’in terapötik dozlanyla, insan güvenliği açısından anlamlı risk beklenmemektedir.