5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Prolaktin inhibitörleri ATC kodu: G02CB03

DOSTINEX çentikli tabletin aktif maddesi olan kabergolin, güçlü ve uzun süreli bir prolaktin- düşürücü etkiye sahip bir dopaminerjik ergolin türevidir. Hipofiz laktotrofları üstündeki D2- dopamin reseptörlerini doğrudan uyarmak suretiyle prolaktin sekresyonunu inhibe ederek etkisini gösterir. Kabergolin, sıçanlarda, 3-25 mcg/kg arasındaki oral dozlarda ve in vitro olarak 45 pg/ml’lik bir konsantrasyonda prolaktin sekresyonunu azaltır. Ayrıca, kabergolin serum prolaktin düzeylerini düşüren dozdan daha yüksek oral dozlarda, D2 reseptörünü uyarma yolu ile santral dopaminerjik etki de oluşturur.

Kabergolinin uzun süreli prolaktin düşürücü etkisi, sıçanlarda oral tek dozdan sonra (yaklaşık t1/2 60 saat) hipofizde görülen total radyoaktivitenin yavaş eliminasyonundan da anlaşıldığı gibi, hedef organda uzun süre kalmasına bağlı olabilir.

Kabergolinin farmakodinamik etkisi, sağlıklı deneklerde, lohusa dönemdeki kadınlarda ve hiperprolaktinemik hastalarda araştırılmıştır. Oral tek doz (0.3 -1.5 mg) kabergolin uygulamasından sonra, araştırılan popülasyonların her birinde serum prolaktin düzeylerinde önem1i bir düşüş gözlenmiştir. Etki hızlı (uygulamadan 3 saat sonra) ve kalıcıdır (sağlıklı deneklerde ve hiperprolaktinemik hastalarda 7-28 güne kadar ve lohusa dönemindeki kadınlarda 14-21 güne kadar). Prolaktin düşürücü etki, hem etki derecesi hem de etki süresi bakımından dozla ilişkilidir.

Kabergolinin antiprolaktinemik etkisinin dışında kalan diğer endokrin etkilerine ilişkin, hayvan modellerindeki deneysel bulguları teyid eden insandaki mevcut veriler, ilacın, diğer hipofiz hormonları ya da kortizolün bazal sekresyonu üzerinde herhangi bir etki oluşturmadan çok selektif bir etki gösterdiğini doğrulamıştır. Kabergolinin terapötik etkisiyle ilişkisi olmayan farmakodinamik etkileri, yalnızca kan basıncı düşüşüyle ilgilidir. Tek bir dozun maksimum hipotansif etkisi, çoğunlukla ilaç alımından sonraki ilk 6 saat içinde meydana gelmekte ve maksimal düşüş ve sıklığı bakımından dozla ilişkilidir.

Fibroz ve kardiyak valvülopati:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dostinex’ in farmakokinetik ve metabolik profilleri, her iki cinsten sağlıklı gönüllülerde ve hiperprolaktinemik kadın hastalarda incelenmiştir.

Emilim: Etiketlenmiş bileşimlerin oral olarak kullanılmasından sonra, radyoaktivite

gastrointestinal sistem tarafından hızla absorbe edilir ve plazmadaki radyoaktivite doruğu 0.5-4 saat arasında gerçekleşir. Gıdalar ile birlikte alınması kabergolinin absorbsiyonunu etkilememiştir.

Dağılım: İn vitro deneyler, 0.1 ila 10 ng/ml’lik konsantrasyonlarda, ilacın %41 ila %42 oranında plazma proteinlere bağlandığını göstermiştir. Eliminasyon yarı ömrü esas alındığında, tek doz (37 ± 8 pg/ml) ve 4 haftalık multipl doz rejimi (101 ± 43 pg/ml) sonrasında elde edilen ortalama pik plazma düzeylerinin de gösterdiği gibi, 4 hafta sonra sabit durum koşullarına ulaşılmalıdır.
Gıdalar ile birlikte alınması, kabergolinin dağılımını etkilememiştir.

Biyotransformasyon: İdrarda tespit edilen ana metabolit, dozun %4 ila %6’sını oluşturan 6-alil- 8P-karboksi-ergolindir. Tamamı dozun %3’ünden daha düşük oranda, idrarda 3 metabolit daha saptanmıştır. DOSTINEX biyotransformasyonu, [14C]-kabergolinle tedavi edilen sağlıklı erkek gönüllülerin plazmasında da incelenmiştir: kabergolin biyotransformasyonunun hızlı ve kapsamlı olduğu gösterilmiştir. Bu metabolitler, prolaktin sekresyonunu in vitro olarak önlemede, kabergolinden çok daha az etkili olmuştur. Böbrek yetmezliğinin, kabergolin kinetiğini değişikliğe uğratmadığı görülürken, ciddi düzeyde karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıf C), EAA (Eğri Altındaki Alan) düzeylerinde bir artış meydana getirdiği görülmüştür.

Eliminasyon: Değişmemiş kabergolinin idrarla atılan miktarının düşük olması, radyoaktif olmayan haliyle yapılan çalışmalar ile de doğrulanmıştır. Kabergolinin idrarla atılım oranlarından hesap edilen eliminasyon yarı ömrü çok uzundur (radyoimmün analizlerde sağlıklı denekler için 63-68 saat ve HPLC metodu ile hiperprolaktinemik hastalar için 79-115 saat).
Uygulamadan 10 gün sonra, uygulanan radyoaktif 4C-kabergolin dozunun yaklaşık %18’si idrarda ve % 72’si feçesde bulunmuştur. idrarda değişmemiş ilaç, dozun % 2 ila % 3’ü olarak bildirilmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum: 0.5 ila 1.5 mg dozlarda sağlıklı deneklerde, kabergolin farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu bulunmuştur.

5.3.   Klinik öncesi giivenlilik verileri

Kabergoline ait klinik öncesi güvenlilik çalışmaları, bu ilacın kemirgenlerde ve maymunlarda geniş bir güvenlilik sınırının olduğunu ve ayrıca teratojenik, mutajenik ya da karsinojenik etkisinin olmadığını göstermiştir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları serisi boyunca kaydedilen bulguların neredeyse tamamı, insanlardan farklı spesifik bir fizyolojisi olan türlerde (kemirgenler) uzun süreli prolaktin inhibisyonunun merkezi dopaminerjik etkilerinin bir sonucudur.