DOXEL READY 20 mg/1 ml IV inf. için kon. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikleri

Mustafa Nevzat Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5;kardiyak olayların insidansı > 1)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: %5.8) Nötropeni (G3/4: %65.9);Trombositopeni (G3/4: %5.4);

Febril nötropeni (G3/4: %9.8)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %2.5)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: %0.5)

Psikiyatrik bozukluklar

İnsomnia

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6);

Tad alma bozukluğu;

Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)

Baş dönmesi (G3/4: % 0.4); Periferik motor nöropati(G3/4: %0.3)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış

Konjunktivit

Kardiyak bozukluklar

Çarpıntı;

Sinüs taşikardisi;

Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1)

Vasküler bozukluklar

Ateş basması

Hipotansiyon (G3/4: %0.2)

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Dispne (G3/4: % 1.7)

Epistaksis(G3/4: % 0.4) Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: %4.6);

Diyare (G3/4: %4.9); Stomatit (G3/4: %1.4);Kusma (G3/4: %3.0);Konstipasyon (G3/4: %0.6);Dispepsi (G3/4: %0.4);Abdominal ağrı (G3/4- %0.5)

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi;

Tırnak bozuklukları;

Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)

Deri kuruluğu; Palmar-plantareritrodisestezi sendromu

Iskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları

Miyalji (G3/4: % 1.4); Artralji (G3/4: %1.0)

Kemik ağrısı (G3/4: %0.1)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar

Halsizlik (G3/4: %6.9);

Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4);

Ateş (G3/4: %0.3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon(G3/4:% 0.2);

Ağrı;

Titreme

Laboratuvar bulguları

Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0);

ALT artışı (G3/4: %2.4);

AST artışı (G3/4:%1.0);

Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);

Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.2)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.6);

Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4);

Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)

Kardiyak hastalıklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. 5.1. Farmakodinamik özellikler).

TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

• Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenik enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: %20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2);Trombositopeni (G3/4: %8.8);Febril nötropeni

immun sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %1 .7)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 11.7)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)

Baş dönmesi (G3/4: %2.3); Periferik motor nöropati(G3/4: %1.3)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Duyma bozuklukları

(G3/4: %0)

Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4: %1.0)

Gastrointestinal bozukluklar

Diyare (G3/4: %19.7); Bulantı (G3/4: %16);Stomatit (G3/4: %23.7);Kusma (G3/4: %14.3)

Konstipasyon (G3/4:%1.0); Gastrointestinal ağrı(G3/4: %1.0);

Özofaj it/disfaj i/od inofaji (%8.0; G3/4: %0.7)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %4.0);

Pul pul kaşıntılı kızarıklık

(G3/4: %0.7);

Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7);

Deri soyulması (G3/4: %0)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar

Letarji (G3/4: %19.0);

Ateş (G3/4: %2.3);

Sıvı tutulması

(ağır/yaşaıııı tehdit edici %1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5’inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3’ünde (siklusların%10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyongörülme oranları profılaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profılaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9’dur (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

>1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler>1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: % 6.3);Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4:%0.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %76.3); Anemi (G3/4: %9.2);Trombositopeni(G3/4: %5.2)

Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi(G3/4: %0.6)

Sinir sistemi bozuklukları

Tat/koku alma bozukluğu;Periferik duyusalnöropati(G3: %0.6)

Baş dönmesi

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı Koııjunktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

İşitme bozukluğu

Kardiyak bozukluklar

Miyokard iskemisi

(G3/4: %1.7)

Aritmi (G3/4:%0.6)

Vasküler bozukluklar

Venöz bozukluk (G3/4:%0.6)

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4: %0.6); Stomatit (G3/4: %4.0);Diyare (G3/4: %2.9);Kusma (G3/4: %0.6)

Konstipasyon; Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4:%0.6);Abdominal ağrı;Dispepsi;Gastrointestinalkanama (G3/4: %0.6)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %10.9)

Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu;Deride soyulma(G3/4:%0.6)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları

Miyalji (G3/4: %0.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar

Letarji (G3/4: %3.4); İPireksi (G3/4: %0.6);Sıvı tutulması;

Ödem

Laboratuvar bulguları

’

Kilo artışı

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

>1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler>1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyoıılar

Enfeksiyon (G3/4:%3.6)

Nötropenik

enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %1.2)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %83.5); Anemi (G3/4: %12.4);Trombositopeni(G3/4: %4.0);

Febril nötropeni

İmnıün sistem bozuklukları

Hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: %]2.0)

Sinir sistemi bozuklukları

Tat/koku alma bozukluğu (G3/4:%0.4);Periferik duyusalnöropati (G3/4: %1.2)

Baş dönmesi (G3/4: %2.0);

Periferal motor nöropati (G3/4: %0.4)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı

Konjunktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

İşitme bozukluğu

(G3/4:% 1.2)

Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4: %2.0)

Miyokard iskemisi

Vasküler

bozukluklar

Venöz bozukluk

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4: %13.9); Stomatit (G3/4: %20.7);Kusma (G3/4: %8.4);Diyare (G3/4 : %6.8);Özofaj it/disfaji/odinofaji (G3/4:%12.0);Konstipasyoıı(G3/4: %0.4)

Dispepsi (G3/4:%0.8); Gastrointestinal ağrı(G3/4: %1.2);Gastrointestinal kanama

(G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü

Deri kuruluğu; Pul pul dökülme

Iskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları

Miyalji (G3/4: %0.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin bozukluklar

Letarji (G3/4: %4.0); Pireksi (G3/4: %3.6);Sıvı tutulması(G3/4: %1.2);

Ödem (G3/4: %1.2)

Laboratuvar bulguları

Kilo azalması

Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (Kist ve polipler dahil)

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom)bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veyakonjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalıobstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fıbrosis ve solunum yetmezliği seyrek olarak bildirilmiştir ve ölümlesonuçlanabilir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisivakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsakobstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir.Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceğidüşünülmüştür. Dosetaksel ile skleroderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden öncemeydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20’ sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği riskfaktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarakbildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. Dosetaksel aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği vegerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırıdoz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetakseltubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunlarındağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur.Dosetaksel’in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofılament sayısınıdeğiştirmez.

Dosetaksel’in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespitedilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteininifazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespitedilmiştir.

Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu: adjuvan tedaviÖpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 3161

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaşarasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FAC’a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasınıdesteklemektedir.

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine haldedosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunanhastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomizeedilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedaviedilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2 - pozitif öpere edilebilirmeme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel vetrastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrolkoluyla (AC-T) kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük baz III çalışmada, dalıa önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/ııı2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600mg/ırf) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada biruygulanmıştır.

• Medyan progresyon süresi. AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0)önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadar geçensüre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda (% 59.3 .CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5, CI%95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

• Dosetaksel tek ajan olarak

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasıklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış,hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m3, üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52’ye karşı %37, p= 0.01) arttırmışve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p-0.007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e karşı %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçensüreyi uzatmış (19 haftaya karşı 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9ay, p=0.01).

• Dosetaksel ile trastuzunıab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi içinaraştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazlıadjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almışolan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içerensitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabinkombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 haftaya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyidestekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu.

• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan (KPS>%70) ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infıizyonolarak dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 (Tcis) veya her 3 haftada birdosetaksel (T) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/mldakika) veya 1, 8, 15, 22.günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftadabir tekrarlanan siklusların 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kolarandomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, Vcis grubunda (n=404) %24.5 (Risk Oranı: %7.1 [%95 Cl: 0.7; 13.5]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezlibir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolundasağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır.

Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlamasıda mümkündür.

Mide adeııokarsinonnı

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100mg/m", 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halindedosetaksel (T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir.

Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201).

Bas ve boyun kanseri • Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz IIIçalışmada incelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır.

Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır).Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128.

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir fazIII çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer soıılanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF’ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058)bulunmuştur (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF’yekıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30’dur. Sekonder sonlanım noktası ilerlemegörülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüşgözlenmiştir. Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelmesaptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır(log-rank testi, p=0.004).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Dosetaksel’in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üçbölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, (3 fazı için 36 ve yfazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaşçıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan AUC 4.6 saat, pg/ml’dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılımhacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/saat/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireylerarası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasvon:

C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmedenmetabolize olmuştur).

Eliminasvon:

C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450-aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktiviteninsırasıyla %6 ve %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, birmajör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmıdeğişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasvon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahminedilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetigi hastanın yaşı ve cinsiyeti iledeğişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli,beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının > 2.5 misli), total klerens ortalama %27azalmıştır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansivonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimi

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin vesiklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetigi ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetigi üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetigiüzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmaı<s ve AUC) ve dosetakselin ana kapesitabinmetaboliti olan 5’-DFUR’un farmakokinetigi üzerinde herhangi bir etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatininfarmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi

Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednison ve deksametazon ile etkileşimi

Prednisonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetigi üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednison ile etkileşimi

Prednisonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetigi üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselinfarmakokinetigi üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Amestestinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlardosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

Doxel Ready ile ilgili diğer bilgiler