5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC Kodu: A10BD05

DROPİA-MET, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesiolan pioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürübirleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltaraketki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarakperiferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklıolarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizomproliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPARreseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas vekaraciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARy nükleer reseptör aktivasyonuglukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insüline yanıt verengenlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde,pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olanhiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir.Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından,endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındakiartış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında,pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazidtedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastalarınHbAicTerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.

On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ileilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanmaanlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere

insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbestyağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir.Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyalhipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisindenbağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamalı derecede farklıdır.

Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3.5 yılboyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9.5yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastaların yaklaşık üçte biri insülin ile birliktemetformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazonkullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığıbelirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artışgözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte veböylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

* Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

* Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı vekullanımını iyileştirir.

* İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesiniartırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzunsüreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplamkolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavininbaşarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda eldeedilen bulguların analizi:

* Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1.000 hasta-yılı), p= 0.0023 vekombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1,000 hasta-yılı), p= 0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalmameydana gelmiştir.

* Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:metformin 7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yılı, p= 0.017.

* Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyetekarşı [(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p= 0.011)] ve kombine sülfonilüre ve insülinmonoterapi gruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0.021)m] metformin 13.5olay/1.000 hasta-yılı.

* Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0.01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonunun biyoeşdeğerliliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon vemetformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğini göstermiştir.

Sağlıklı bireylere Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve Cmaks değerlerine etki etmediği gözlenirkenmetforminin ortalama EAA ve Cmaks değerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve % 28)gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma ömrü yaklaşık 1.9 saat,metforminin ise 0.8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlıduruma doz alımından 4-7 gün içinde ulaşılır. Besinler ile maksimum plazmakonsantrasyonunda hafif gecikme (tmaks) gözlenir, ancak absorbsiyon miktarınıdeğiştirmez. Tam anlamıyla ortalama biyoyararlanımı %80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 1/kg’dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Biyotransformasvon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha azderecede de bir çok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altımetabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve MIV). Konsantrasyonlar ve plazmaproteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğeeşit olarak katkıda bulunur. M-IV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar veM-II nin ki minimal seviyelerdedir.

İn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir.

İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan İA, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.

Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerinitetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesibeklenir.

Eliminasvon:

Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55’i feçes ve %45’i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktardadeğişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrüdeğişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50ile %60’tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ile %30oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığıdüşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlıdurum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlargenellikle 1 pg/ml’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimummetformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4 pg/ml’i geçmemiştir.Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir.850 mg’lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma pikkonsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadargeçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığıbilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemenhemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımınikinci kompartmanım temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litredir.

Metabolizma:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dak’dır; bu da metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben,belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarındabozukluk varsa, renal klirens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıylaeliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına nedenolmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşükolsa da, minimal farmakokinetik etki göstermiştir. Ağır böbrek bozukluğu olanhastalarda doz değişimini gerektirmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal kontroller ile karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pioglitazon ve total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu yaklaşık%48 daha düşüktür, ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğerhastalığı veya serum transaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2.5 kat yüksekolan hastalarda pioglitazon kullanımı önerilmemektedir

Cinsiyet:

Cinsiyet pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

Yaslılarda:

Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu ile herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardanelde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, rat, köpek ve maymunlarda istikrarlı birşekilde gözlenmiştir. Ayrıca, artmış yağ birikimi ve infıltrasyon gözlenmiştir.Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir.Bu durum pioglitazonun etkisine dayandırılabilir.

Geniş çaplı in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. İki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplaziinsidansında (erkek ve dişilerde) ve idrar kesesi epitelyumu tümörü insidansında(erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bu bulguların ilişkisi henüz bilinmemektedir.Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etki gözlenmemiştir. On iki aya kadartedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbası hiperplazisi görülmemiştir.

Metformin

Erkek ve dişi ratlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m²) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etkigözlenmemiştir. Erkek ve dişi ratlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar içinönerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertiliteüzerine bir etki gözlenmemiştir.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlarayönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.