5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Östrojenler ve progestajenler, fiks kombinasyonlar ATC kodu: G03AA12

Kombine oral kontraseptiflerin kontraseptif etkisi ovülasyon inhibisyonu ve servikal salgıdaki değişiklikler gibi birçok faktörün etkileşmesi ile ortaya çıkar.

Gebeliğe karşı koruma dışında, bazı olumsuz yönleri olmakla beraber (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler) doğum kontrol yöntemine karar vermede yararlı olacak birçok olumlu yönü de vardır. Sikluslar daha düzenli, kanamalar sıklıkla daha az ağrılı ve hafiftir. Kanamaların hafifliği, demir yetmezliği oluşmasında azalmaya yol açar.

Drospirenon, kontrasepsiyon dışında bazı yararlar sağlar. Antimineralokortikoid özelliği sayesinde, sıvı tutulması nedeniyle ortaya çıkan kilo artışı ve diğer belirtileri engeller. Östrojenin yol açtığı sodyum tutulmasını önleyerek, iyi bir toleransa ve premenstruel sendrom üzerinde olumlu etkilere yol açar. Drospirenon, etinilestradiol ile birlikte FİDL’de artışa yol açarak lipid profilini olumlu etkiler. Antiandrojenik etkisi sayesinde deri üzerinde olumlu etkilere ve akne lezyonlarında ve deri yağlanmasında azalmaya yol açar. Ek olarak, drospirenon etinilestradiole bağlı seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) artışını, dolayısıyla endojen androjenlerin bağlanması ve ınaktive edilmesini engellemez.

Drospirenonun androjenik, östrojenik, glukokortikoid ve antiglukokortikoid etkinliği yoktur. Bu durum antimineralokortikoid ve antiandrojenik özellikleri ile, drospirenonun biyokimyasal ve farmakolojik profilinin doğal progesterona çok benzemesini sağlar. Bunların dışında, endometriyum ile yumurtalık kanserlerinde azalma gösterilmiştir. Ayrıca, daha yüksek dozlu kombine oral kontraseptiflerin (0.05 mg etinilestradıol) memenin fıbrokistik tümörlerinde, yumurtalık kistlerinde, pelvık ınflamatuvar hastalık ve ektopık gebelik sıklıklarında azalma sağladığı gösterilmiştir. Düşük doz kombine oral kontraseptiflerde de bu özelliğin geçerliliği henüz tam olarak saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

Drospirenon

Emilim:

Ağızdan alman drospirenon hızla ve hemen hemen tamamen emilir. Tek alimim takiben yaklaşık 1-2 saat sonra yaklaşık 37 ng/ml olan en yüksek etkin madde düzeyine ulaşılmıştır. Bıyoyararlılığı yaklaşık % 76-85’dir. Gıdalarla birlikte alımı, bıyoyararlanımı etkilemez.

Dağılım:

Drospirenon serum albuminine bağlanır. SHBG’e (seks hormonu bağlayıcı globulin) ya da CBG’ye (kortikoid bağlayıcı globulin) bağlanmaz. % 95-97’si non-spesifik olarak albumine bağlanırken, toplam serum konsantrasyonun yalnızca % 3-5’i bağlanmamış halde bulunur. Etinilestradiole bağlı SHBG yükselmesi drospirenonun serumda proteine bağlanmasını etkilemez. Drospirenonun dağılım hacmi yaklaşık 3.7-4.2 1/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Drospirenon tam olarak metabolizasyona uğrar. Plazmada bulunan ana metabolitleri drospirenonun lakton halkasının açılmasıyla oluşturulan asit formu ve 4,5-dihidro-drospirenon-3-sülfattır. Her ikisi de P450 sistemi gerekmeden oluşurlar. Drospirenon, in vitro verilere göre, düşük oranda, sıtokrom P450 tarafından metabolize edilir. Plazmadan klerens hızı yaklaşık 1.2-1.5 ml/dak./kg’dır. Drospirenon akut olarak etinil estradiol ile birlikte uygulandığında doğrudan bir etkileşim bulunmamıştır.

Eliminasvon:

Drospirenon’un serum seviyeleri iki evrede azalır. Terminal dispozisyon evresi yaklaşık 31 saatlik yarılanma ömrü ile karakterizedır. Drospirenon değişmemiş olarak atılmaz. Metabolitleri halinde böbrek ve safradan 1.4 / 1.2 oranıyla atılır. Böbrek ve safrayla metabolıtlerınin atılım yarılanma ömrü yaklaşık 1.7 gündür.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Drospirenon farmakokinetiği, SHBG seviyelerinden etkilenmez. Günlük uygulamayı takiben, serum düzeyi, 2-3 kat artarak, tedavi siklusunun ikinci yarısı boyunca, sabit serum düzeyine ulaşır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğunun etkisi:

Hafif düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) olan kadınlar ile böbrek fonksiyonları normal olan (kreatinin klerensi>80 ml/dak) kadınların kararlı durum serum drospirenon düzeyleri karşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir. Orta derecede böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-50 ml/dak) olan kadınların serum drospirenon düzeyleri böbrek fonksiyonu normal olan kadınlar ile karşılaştırıldığında %37 daha yüksek bulunmuştur. Drospirenon tedavisi tüm gruplar tarafından iyi tolere edilmiştir. Drospirenon tedavisi serum potasyum konsantrasyonu üzerine klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Karaciğer bozukluğunun etkisi:

Orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda (Child-Pugh B) ve hepatik fonksiyonu normal olan kadınlarda ortalama serum drospirenon konsantrasyon-zaman profilleri emilim/dağılım fazları süresince benzer C_raaks değerleri elde edilerek karşılaştırılabilir bulunmuştur. Orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde drospirenonun ortalama terminal yarılanma ömrü, normal hepatik fonsiyona sahip gönüllülere kıyasla 1.8 kat daha yüksektir.

Görünen oral klerens (CL/f) orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde normal hepatik fonksiyona sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında %50 azalmıştır. Normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde gözlenen drospirenon klerensindekı azalma her iki grupta serum potasyum konsantrasyonlarında belirgin bir farklılık yaratmamıştır. Diyabet varlığı ve spironolakton tedavisi (hastanın hiperkalemı eğilimini artıran iki durum) de serum potasyum düzeylerini normal sınırın üzerine çıkarmamıştır. Sonuç olarak drospirenonun hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B) iyi tolere edildiği söylenebilir.

Etnik gruplar

Etnik faktörlerin drospirenon ve etinil estradiolün farmakokinetikleri üzerine etkileri genç, sağlıklı beyaz ve Japon kadınlarda tek ve yinelenen günlük oral uygulama sonrası araştırılmıştır. Sonuçlar, Japon ve beyaz kadınlar arasındaki etnik farklılıkların drospirenon ve etınılestradiolün farmakokinetikleri üzerine klinik olarak anlamlı etkisi olmadığını göstermiştir.

Etinilestradiol

Emilim:

Ağızdan alman etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. En yüksek plazma düzeyleri olan 54-100 pg/ml’ye 1-2 saat sonra ulaşılır. Emilim ve karaciğerden ilk geçiş esnasında etinilestradiol yoğun bir metabolizasyona uğrar ve yaklaşık % 20-65 gibi kayda değer bir ferdi değişkenlikle yaklaşık %45 ortalama oral biyoyararlılık ile sonuçlanır. Etınil estradiolle eş zamanlı gıda alımı, deneklerin %25’inde biyoyararlılıkta azalmaya yol açarken, diğerlerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir.

Dağılım:

Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifik olarak (yaklaşık %98) bağlanır ve karaciğerde CBG ve SHBG sentezini artırır. Dağılım hacmi yaklaşık 2.8-8.6 1/kg olarak bildirilmiştir.

B iyotransformasyon:

Etinilestradiol hem ince bağırsaklarda hem karaciğerde presistemik konjugasyonuna uğrar. Etinilestradiol, öncelikle aromatik hidroksilasyon ile metabolize olur, ancak bir çok farklı hidroksıllenmış ve metillenmiş metabolitler oluşur ve bunlar, serbest metabolitler ve glukronid ve sülfat konjugatları şeklinde bulunurlar. Metabolik klerens hızı 2.3-7 ml/dk/kg’dır.

Eliminasyon:

Etinilestradiol serum düzeyleri, yarı ömürleri sırasıyla 1 ve 10-20 saat olan, 2 dispozisyon evresinde azalır. Etinilestradiol değişmemiş olarak atılmaz. Metabolitler halinde böbrek ve safradan 4:6 oranında atılır. Metabolitlerin atılımmın yarı ömrü yaklaşık 1 gündür.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Bu düzeye tedavi sıklusunun ikinci yarısında, serum ilaç seviyeleri, tek dozla karşılaştırıldığında, % 40-110 oranında daha yüksek olduğunda ulaşılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Laboratuvar hayvanlarında, drospirenon ve etinilestradiolün etkileri bilinen farmakolojik etkiyle ilişkili olanlarla sınırlı kalmıştır. Özellikle, üreme toksisitesi çalışmaları türe özgü olarak değerlendirilen hayvanlarda embriyotoksik ve fetotoksik etkiler olduğunu ortaya çıkarmıştır. Drospirenon ve etinilestradiol kombinasyonu kullanıcılarındaki maruziyetin aşılmasıyla sıçan fetuslarında cinsel farklılaşma üzerinde etkiler geliştiği, maymunlarda bunun olmadığı gözlenmiştir.