5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombina; yonudur. Dopamin geri alimim zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, colineıjik ve adreneıjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksein doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noraarenalinin ekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modeli eşiklerini ve kalıcı ağn modelinde azalmış ağn davranışını normalize etmiştir. Du ağn inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağn yo potansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

tide ağn oksetinin aklarının

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılaman 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Dubksetinin önerilen günde tek dozu olan 60 mg’daki etkililiği majör depresif bozukluğu olar ayaktan tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz akut çalışmalarının 3’ünde de gösterilmiştir. Genel olarak Duloksetinin 60-120 m* günlük dozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastalann da yapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasını^ toplam beşinde gösterilmiştir.

Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve semptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyc açısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı is olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız oranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

De

presyon somatik n hızlan tlatistiksel klüçük bir

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 hafi ılık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay daha kullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ile karşılaştınldığmda relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsın önlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylıfc çift-kör takip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29 idi.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB’si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı t ir şekilde uzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120 mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedi.vi edilen hastalann %14.4’ü ve plasebo ile tedavi edilen hastalann %33.l’inde depresif belirtilerin (p<0.001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg’ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalarda HAMDI7 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg’ın tolerabilitesi genç yel işkinlerle karşılaştırabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın Tinde (4

randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozuk

uğu olan

yetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göste miştir. Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skord: ı gelişme

ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda c

lçüldüğü

gibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da plaseboyla karşılaştınldığmda duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-A total skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştınlabilir etkililik şonuçlan göstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevkp veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg - 120 mg relapsın önlenmesi nde plasebo ile karşılaştınldığmda (p<0.001)

relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylıl takip süresindeki relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42’dir.

çift-kör

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik agn

tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağnsı olan yetişkinlerde (2L-88 yaş) yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalannda gösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalar çıkanlmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması plup 11-nokta Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg 1 re günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağnyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk h iflasında belirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır. Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65’ine karşılık plasebo ile tedavi edilen hastalann %40’ında en az %30 ağn azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağn azaltımına karşı gelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26’dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp yaşamaması açısından klinik cevap oranlan (ağnda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenle rde %47 iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastala da klinik cevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30’dur. 60 günlük tedavi süresirce ağrıda %30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetinin farmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabo izasyonu durumuna bağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlanna (Cnaks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kaçar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albümin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya caraciğer yetmezliğinden etkilenmez.

Bivotransformasvon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrc m P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugıtı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatınm oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir. CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği 02 el olarak araştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yükse c olduğu bilgisini vermektedir.

Eliminasyon

İr ti

Duloksetinin eliminasyon yanlanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır, doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişıfı Oral dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort. 101 L/sa) değişmektedir.

ravenoz

ektedir.

arasında

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 dah| düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerensteki örtüşmeye dayanarak cinsiye te bağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini haklı çıkarmaz.

Yaj

Değişikliklerin boyutu doz ayarlaması için yeteri kadar haklı çıkarmadığı halde dalia genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 da tıa yüksek ve yarı ömrü %25 daha uzun). Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederke|n dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin CmakS ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalann duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

etkiler, tastalarda uzun ve

m

ki t

Karaciğer Yetmezliği Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiği: Sağlıklıgönüllülerle karşılaştınldığmda orta derecede karaciğer hastalığı olan duloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yan ömrü 2-3 EAA 3.7 kat yüksektir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmekliği olan hastalarda araştınlmamıştır.

Emziren anneler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçaıflarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yo karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klin: bilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dc| mg/kg/gün) hepatoselüler adenomalann ve karsinomaların insidansmda artış gelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekondei’ değerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

duğunda ilişkisi zda (144 meydana olarak

ik

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 m uygulanan dişi sıçanlarda matemal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme siklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımmm azalması ve sistemik düzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAAİ) tahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimu maruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek kardiyovasküler ve iskelet malformasyonlan gözlenmiştir. Duloksetinin değişik t yüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada mal formasyonlar gözlenmemiştir. Si yapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalannda duloksetin yavrularda maksim maruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

g/kg/gün) östrus aruziyet olduğu n klinik isidansta ızlannın çanlarda um klinik

m