5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Gliklazid - Oral antidiyabetik ilaçlar (sülfonilüre) - Metformin -Oral antidiyabetik ilaçlar (biguanid)

ATC Kodu: A10BB09 (gliklazid) - A10BA02 (metformin)

Etki mekanizması:

Gliklazid

Gliklazid orta etki süreli ikinci kuşak bir oral antidiyabetiktir. Etki süresi yaklaşık 12 saattir. İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitus olgularının tedavisinde kullanılır. Etkisi klorpropamid ve glibenklamide göre daha kısa olduğu için, uzun etkili sülfonilüreleri kullandıklarında hipoglisemi eğilimi gösteren yaşlı hastalarda tercih edilir. Gliklazidin antidiyabetik etkisinin dışında antiadezif etkisi ve antiagregan etkileri de vardır; diyabetli hastalarda azalmış durumdaki doku plazminojen aktivatörü etkinliğini artırır. Yapılan kontrollü incelemelerde diyabetik mikroanjiyopatinin ve diyabetik retinopatinin gelişmesini geciktirdiği gösterilmiştir.

Gliklazid tüm diğer sülfonilüreler gibi pankreas beta hücrelerinde insülin salgılanmasını artırarak insülin benzeri etki yapar. Hem bazal hem de glukoz yüklemesinin veya yemeğin neden olduğu insülin salgısını artırır.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak,

- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirerek,

- İntestinal glukoz emilimini geciktirerek.

Metformin glikojen senteze etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başma diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.

- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1000 hasta-yılı, p=0.017

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gliklazid

Emilim
:

Gliklazid gastrointestinal sistem ile hızla emilir ve maksimum kan konsantrasyonlarına 11. ve 14. saatte ulaşır.

Dağılım
:

İnsanlarda protein bağlanması % 94.2’dir.

Gliklazid’in belirgin yarı-ömür final eliminasyonu insanlarda 20 saat olduğu için tedavi günde iki doz olarak yapılabilir.

Biyotransformasyon
:

Gliklazid esas olarak karaciğerde metabolize olur. Atılım temelde idrarla gerçekleşir: İdrarda %1 oranında değişmemiş formda tespit edilmiştir. Plazmada aktif metaboliti ere rastlanmamıştır.

Eliminasyon
:

Yaklaşık olarak %60-70’i idrarla atılmakta ve %5’inden azı idrardan değişmeden atılmaktadır. Yaklaşık olarak %10-20’si ise feçesten elimine edilmektedir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum
:

Gliklazid 10-5000 ng/ml aralığında lineer özellik göstermektedir.

Metformin

Emilim
:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks
değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60’tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozaj programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 pg/ml’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks)
maksimum dozlarda dahi 4 pg/ml’i geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emiliminin boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg’lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma pik konsantrasyonu, %25 daha düşük AUC değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım
:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri dağılımın ikinci kompartmanım temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi 63-276 (Vd) litredir.

Biyotransformasyon
:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasyon
:

Metforminin renal klirensi >400 ml/dak’dır; bu da metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum
:

Metformin emiliminin farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı tahmin edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gliklazid

Yaslılarda
:

Yaşlı hastalarda farmakokinetik parametrelerde belirgin bir klinik değişiklik görülmemiştir.

Metformin

Yaslılarda:

Veri yoktur.

Pediyatrik hastalarda:

Tek doz çalışması: Metformin 500 mg tek dozundan sonra pediyatrik hastalar sağlıklı erişkinlerde görülene benzer farmakokinetik profil göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gliklazid

Geleneksel tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite potansiyel çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Hayvan çalışmalarında teratojenik değişim görülmemiştir, ancak insanlar için önerilen maksimum gliklazid dozunun 25 katı dozda ilaç alan hayvanlarda fetal vücut ağırlığı düşük olduğu gözlenmiştir.

Metformin

Hayvanlarda metformin ile farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine yapılan konvensiyonel hayvan çalışmaları verileri insanlar için tehlike göstermemektedir.