5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler - antiglokom ürünleri ve miyotikler ATC kodu: S01ED51 Etki Mekanizması

DUOTRAV iki etkin madde içerir: travoprost ve timolol maleat. Bu iki bileşen birbirini tamamlayan etki mekanizması ile göz içi basıncını düşürürler ve ortak etkileri, her bir bileşenin tek başına etkisi ile karşılaştırılınca daha fazla göz içi basıncının düşmesi ile sonuçlanır.

Bir prostaglandin F2a analoğu olan travoprost, oldukça selektif ve prostaglandin FP reseptörleri için yüksek afinite gösteren tam bir agonisttir, ve trabeküler ağ yapısı ve uveaskleral yollarıyla aköz hümörün dışa akımını arttırarak göz içi basıncını düşürür. Göz içi basıncındaki düşüş uygulamadan sonra yaklaşık iki saat içinde başlar ve maksimum seviyeye 12 saatte ulaşılır. 24 saati aşan bir süre boyunca, tek bir dozla, göz içi basıncında anlamlı bir düşüş temin edilebilmektedir.

Timolol maleat, herhangi bir intrinsik sempatomimetik aktivite, direkt miyokardiyal baskılayıcı veya membran stabilize edici aktivite göstermeyen non-selektif bir

adrenerjik blokör ajandır. İnsandaki tonografi ve fluorofotometri çalışmaları, en belirgin etkisinin aköz hümör oluşumunu azaltmak ve dışa akım kolaylığını hafifçe artırmakla ilişkili olduğunu göstermektedir.

Sekonder farmakoloji

Travoprost, tavşanlarda, topikal oküler uygulamanın 7 gün ardından (1.4 mikrogram, günde 1 kere) optik sinir başının kan akışını anlamlı olarak arttırmaktadır.

Farmakodinamik etkileri

Klinik etkileri

Açık açılı glokomlu veya oküler hipertansiyonlu ve ortalama GİB 25-27 mmHg olan hastalar üzerinde yapılan on iki aylık bir kontrollü klinik çalışmada, sabahları günde bir uygulama ile DUOTRAV’ın GİB düşürücü etkisi ortalama 8-10 mmHg.dir. Göz içi basıncını düşürmede Latanoprost 50 mikrogram/ml + timolol 5 mg/ml ile karşılaştırıldığında, DUOTRAV’ın, ortalama GİBnı düşürücü etkisinin düşük olmadığı düşürmesi tüm vizitlerdeki tüm zaman noktalarında gösterilmiştir.

Açık açılı glokomlu veya oküler hipertansiyonlu ve ortalama GİB 27-30 mmHg olan hastalar üzerinde yapılan üç aylık bir kontrollü klinik çalışmada, sabahları günde bir uygulama ile DUOTRAV’ın GİB düşürücü etkisi ortalama 9-12 mmHg.dır ve akşamları günde bir kere uygulanan travoprost 40 mikrogram/ml’den 2 mmHg ve günde iki kere uygulanan timolol 5 mg/ml’den 2-3 mmHg daha fazladır. Çalışma boyunca bütün vizitlerde, travoprosta kıyasla, ortalama sabah GİBında (sabah 08:00, DUOTRAV’ın son dozundan 24 saat sonra) istatiksel olarak daha iyi düşüş gözlenmiştir.

Açık açılı glokomlu veya oküler hipertansiyonlu ve ortalama GİB 23-26 mmHg olan hastalar üzerinde yapılan üç aylık iki kontrollü klinik çalışmada, sabahları günde bir uygulama ile DUOTRAV’ın GİB düşürücü etkisi ortalama 7-9 mmHg.dir. Ortalama GİB düşüşü, sayısal olarak daha düşük olmasına rağmen, günde bir kere akşamları uygulanan travoprost 40 mikrogram/ml ve günde bir kere sabahları uygulanan timolol 5 mg/ml ile yapılan eş zamanlı tedavi ile başarılandan daha düşük değildir.

Açık-açılı glokomlu veya oküler hipertansiyonlu ve ortalama GİB 24-26 mmHg olan hastalar üzerinde yapılan 6 haftalık bir kontrollü klinik çalışmada, sabahları günde bir uygulama ile koruyucu olarak polikuaterniyum-1 içeren DUOTRAV’ın GİB düşürücü etkisi ortalama 8 mmHg idi ve koruyucu olarak benzalkonyum klorür içeren DUOTRAV’ınki ile eşdeğerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Travoprost ve timolol kornea boyunca emilmektedir. Travoprost, korneada süratle ester hidrolizine uğrayarak aktif serbest asit formuna dönüşen bir ön ilaçtır. DUOTRAV PQ’nun sağlıklı gönüllüler (N=22) üzerinde 5 gün süresince günde bir kez uygulanması sonrasında travoprost serbest asidi gönüllülerin çoğunun (%94.4) plazmasındaki miktarı saptanabilir bir düzeyde değildir ve genellikle uygulamadan bir saat sonra hiç tespit edilememiştir. Ölçümlenebildiği bireylerde (> 0.01 ng/mL, miktar tayini limiti) plazma konsantrasyonları 0.01 ile 0.03 ng/mL arasında değişmekteydi. DUOTRAV’ın günde bir kez uygulanmasından sonra ortalama timolol kararlı-durum Cmaks’u 1.34 ng/mL ve Tmaks’u günde bir kez uygulamadan yaklaşık 0.69 saat sonrası olarak tespit edilmiştir.

Dağılım:

Travoprost serbest asidi, DUOTRAV’ın oküler uygulamasının ardından hayvanlarda ilk birkaç saat içinde aköz hümör de ölçülebilmekte, insan plazmasında ise yalnızca ilk bir saat boyunca tespit edilebilmektedir. Timolol insanda aköz hümörde, DUOTRAV’ın oküler uygulamasının ardından ve plazmada ise 12 saate kadar ölçülebilmektedir.

Biyotransformasyon:

Metabolizma, hem travoprost hem de aktif serbest asidin majör eliminasyon yoludur. Sistemik metabolik yol, 13-14 çift bağının redüksiyonu, 15-hidroksil ve üst yan zincirin P-oksidatif kırılması ile karakterize olan endojen prostaglandin F2a’nınkine benzerdir.

Timolol, iki yolla metabolize olmaktadır. Bir yol tiyadiazol halkasından etanolamin yan zincirini serbestleştirmekte ve diğeri ise morfolin azotu ve karbonil grubu olan, azota komşu benzer bir yan zincir üzerinden etanolik yan zincir vermektedir. DUOTRAV’ın göze uygulanmasından sonra timololün plazmadaki yarılanma ömrü (t1/2) 4 saattir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymunlarda, günde iki kez DUOTRAV uygulamasının, palpebral fissürün artışına ve iris pigmentasyonunda prostanoidlerin oküler uygulamasında gözlenene benzer artışına neden olduğu gösterilmiştir.

Koruyucu olarak polikuaterniyum-1 içeren DUOTRAV, benzalkonyum klorür içeren göz damlalarıyla kıyaslandığında, insan kornea hücre kültüründe ve tavşanlarda topikal oküler uygulamayı takiben oküler yüzey toksisitesi minimal olmuştur.

Travoprost

Travoprost’un, maymunların sağ gözüne, %0.012’ye kadar olan konsantrasyonda, bir yıl boyunca günde iki kez topikal oküler uygulanması hiçbir sistemik toksisite ile sonuçlanmamıştır.

Travoprost ile üreme toksisitesi çalışmaları, sistemik yolla sıçan, fare ve tavşanlarda yapılmıştır. Bulgular, rahimde erken dönemde embriyo ölümü, implantasyon sonrası kayıp ve fötoksisite gibi rahimdeki FP reseptör agonist etkisi ile ilişkilidir. Gebe sıçanlarda, organogenez sırasında klinik dozun 200 katından daha fazla travoprost uygulaması malformasyonların sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. 3H-travoprost uygulanmış gebe sıçanların amniyotik sıvıları ve fötal dokularda düşük seviyede radyoaktivite ölçülmüştür. Üreme ve gelişim çalışmaları,fötal kayıp üzerinde güçlü bir etki göstermiştir, sıçan ve farelerde klinik maruz kalmanın (25 pg/ml’e kadar) 1.2-6 katına kadar maruz kalmayla (sırasıyla 180 pg/ml ve 30 pg/ml plazma) yüksek oranda fötal kayıp gözlenmiştir.

Timolol

Güvenlilik farmakolojisi, mükerrer doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel hakkındaki konvensiyonel çalışmalar temel alınan klinik olmayan veriler, timololün insanlar için özel bir tehlikesinin olmadığını göstermiştir. Timolol ile yapılan üreme toksisitesi çalışmaları sıçanlarda postnatal gelişimde hiçbir advers etki olmayarak fötal kemikleşmede gecikme (klinik dozun 7000 katı) ve tavşanlarda artmış fötal kayıp (klinik dozun 14000 katı) göstermiştir.