5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Kortikosteroidler, potent (grup III)

ATC Kodu: D07AC14

Topikal uygulamayı takiben, ECTOPİX’in iltihabi ve alerjik deri reaksiyonlarının yanısıra hiperproliferasyon ile seyir eden süreçleri de baskılayarak, objektif semptomları (eritem, ödem, sulanma) ve sübjektif şikayetleri (kaşıntı, yanma, ağrı) geriletir.

Metilprednisolon aseponat’ın intraselüler glukokortikoid reseptörlerine bağlandığı ve özellikle bunun ciltteki esterin parçalanma reaksiyonundan sonra oluşan ana metabolit 6a-metilprednisolon-17-propionat için de geçerli olduğu bilinmektedir.

DNA’nın bazı bölgelerine bağlanan steroid reseptör kompleksi, bir seri biyolojik etki oluşumunu tetikler.

Steroid reseptör kompleksinin bağlanması, makrokortin sentezinin indüklenmesi ile sonuçlanır. Makrokortin, araşidonik asit serbestlenmesini ve böylece prostaglandinler, lökotrienler gibi enflamasyon medyatörlerinin oluşumunu inhibe eder.

Glukokortikoidlerin immünosüpresif etkisi, şimdiye kadar tam olarak anlaşılmamış olan sitokin sentezi inhibisyonu ve antimitotik etki ile açıklanabilir.

Vazodilatasyon yapan prostaglandinlerin sentezinin inhibisyonu ve adrenalinin vazokonstriktif etkisinin potansiyalize edilmesi, glukokortikoidlerin vazokonstriktif etkisi ile sonuçlanır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Metilprednisolon aseponat tüm formülasyonlardan cilde geçebilir.

Topikal kortikoidin perkutan absorbsiyon oranı ve derecesi; bileşiğin kimyasal yapısı, ilacın bileşimi, ilaç içerisinde bileşiğin konsantrasyonu, maruz kalma koşulları (tedavi bölgesi, maruz kalma süresi, açık veya oklüzif) ve derinin durumu (deri hastalığının türü ve şidderi, anatomik bölge vs.) gibi faktörlere bağlıdır.

Metilpredni solon aseponatın stratum korneum çıkarılarak hasar verilmiş olan deriye uygulanması sonucunda perkütan absorpsiyon belirgin oranda daha yüksek olmuştur (dozun %13-27’si).

Dağılım:

Stratum korneum ve canlı derideki konsantrasyon, dıştan içe doğru azalmaktadır.

Biyotransformasvon: Metilprednisolon aseponat, epidermis ve dermisde ana metaboliti olan ve kortikoid reseptörüne daha sıkı bağlanan, 6a-metilprednisolon-17-propionat’a hidroliz edilir. Bu hidroliz derideki “biyoaktivasyona” işaret eder.

Sistemik dolaşıma ulaştıktan sonra metilprednisolon aseponatın ana metaboliti 6a-metilprednisolon-17-propionat hızla glukuronik aside bağlanır ve sonuçta inaktive olur.

Eliminasvon: Metilprednisolon aseponatın metabolitleri (ana metabolit: 6a-metilprednisolon-17-propionat-21-glukuronid) 16 saatlik bir yanlanma ömrü ile başlıca böbrek yoluyla elimine edilmektedir. İntravenöz uygulamayı takiben ¹⁴C-işaretli maddenin itrahı, 7 gün içinde idrar ve dışkı yoluyla tamamlanmaktadır. Vücutta herhangi bir etken madde ya da metabolit birikimi oluşmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toleransı değerlendirmek için, tekrarlanan subkutan ve dermal uygulamada yapılan çalışmalarda, metilprednisolon aseponat tipik bir glukokodikoid etki profili göstermiştir. Bu sonuçlardan yola çıkılarak, ECTOPİX’in terapötik kullanımını takiben, tipik glukokortikoid yan etkileri dışında başka bir etki, geniş alanlara uygulama ve/veya oklüzif tedavi gibi uç koşullarda dahi beklenmez.

ECTOPİX ile gerçekleştirilen embriyotoksisite çalışmaları, diğer glukokortikoidler için tipik olan sonuçları vermiştir; yani uygun test sisteminde embriyoletal ve/veya teratojenik etkileri oluşmuştur. Bu bulgular ışığında, ECTOPİX gebelik esnasında reçetelenirken özel dikkat gerektirmektedir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, “4.6 Gebelik ve laktasyon" bölümünde özetlenmiştir.

Gerek bakteri ve memeli hücrelerinin gen mutasyonu taramasına ilişkin in vitro çalışamalar, gerekse kromozom ve gen mutasyonu taramasına ilişkin in vitro ve in vivo çalışmalar, metilprednisolon aseponatın herhangi bir genotoksik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Metilprednisolon aseponat kullanılarak spesifik tümör oluşumu çalışması yürütülmemiştir. Yapı, farmakolojik etki mekanizması ile ilgili bilgiler ve uzun süre uygulama ile sistemik tolerans çalışmalarından elde edilen sonuçlar, tümör oluşum riskinde bir artış olabileceğine dair bir bulgu vermemektedir. ECTOPİX’in tavsiye edilen kullanım şartlarına uyulduğu takdirde dermal uygulanması sonucunda sistemik immünosupresif etkiye ulaşılmadığından, tümör oluşumuna yönelik bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Metilprednisolon aseponat ve ECTOPİX formülasyonlarının cilt ve mukoza üzerindeki lokal tolerans çalışmalarında, glukokortikoidlerin bilinen lokal yan etkilerinden başka bir bulgu kaydedilmemiştir.

Kobaylarda yapılan çalışmalarda metilprednisolon aseponatın ciltte duyarlılığı artırıcı bir etki potansiyeli görülmemiştir.