5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX18

Reboksetin, noradrenalinin son derece selektif ve güçlü bir geri alım inhibitörüdür. 5-HT geri alımı üzerinde yalnızca zayıf bir etkisi olup, dopaminin geri alimim etkilememektedir.

Noradrenalin geri aliminin inhibisyonu sonucunda sinaptik aralıkta noradrenalin düzeyinin artması ve noradrenerjik iletinin modifikasyonu bilinen antidepresan ilaçların en önemli etki mekanizmaları arasında yer almaktadır.

İn vitro çalışmalar, reboksetinin adrenerjik (aı, a2, p ) ve muskarinik reseptörlere anlamlı derecede afınitesinin olmadığını göstermiştir. Diğer antidepresan ilaçlann (TCA’lar gibi), bu tür reseptörlere bağlanmaları nedeniyle kardiyovasküler, antikolinerjik ve sedatif yan etkilerinin ortaya çıktığı açıklanmıştır. Reboksetin, aı veya 0C2 adrenoseptörleri için in vitro bağlanma afınitesine sahip değildir ancak in vivo yüksek dozlarda a-adrenoseptörleri ile fonksiyonel bir etkileşim göz ardı edilemez.

Reboksetin, terapötik dozlarda, histamin ve dopamin reseptörlerine önemli derecede bağlanmamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde, reboksetinin 1 ve 3 mg’lık tek dozlarının verilmesini takiben, doza bağlı EEG modifikasyonları (fronto-santral derivasyonlarda teta ve hızlı beta dalgalarında azalma) ve performansta iyileşme ile karakterize (peg-board testi) Santral Sinir Sistemi (SSS) belirtileri görülmüştür.

5000‘in üzerinde hastanın dahil edildiği; reboksetin, plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarının ele alındığı tedavi yanıtının en son vizite Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği skorlarındaki %50 azalma olarak tanımlandığı bir meta analiz yapılmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında reboksetin ile istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek bir cevap gözlenmiştir, (%51.2’ye karşı % 43.6)

Reboksetine verilen yanıt, aradaki fark anlamlı olmamasına rağmen, diğer aktif antidepresanlara (imipramin, fluoksetin, paroksetin, sitalopram, dothiepin, venlafaksin) yanıt kadar yüksek değildir, (%59.7’ye karşı %62.3)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere oral olarak 4 mg’lık tek doz reboksetinin verilmesinin ardından 2 saat içerisinde yaklaşık 130 mg/ml’lik doruk düzeylere ulaşılmıştır. Eldeki veriler mutlak biyoyararlammın en az %60 olduğunu göstermektedir. Reboksetinin plazma düzeyleri yaklaşık 13 saatlik bir yarılanma ömrü ile monoeksponensiyel olarak azalmaktadır. Beş gün içinde sabit durum koşulları gözlenmiştir.

Dağılım:

Reboksetinin tüm vücut sıvılarına dağıldığı düşünülmektedir. Reboksetin, ilaç konsantrasyonuyla önemli derecede ilişkili olmaksızın insan plazma proteinlerine (albumine kıyasla aı -asit glikoproteinine belirgin derecede daha yüksek afıniteyle) gençlerde %97 ve yaşlılarda % 92 oranında bağlanmaktadır.

Bivotransformasyon:

Reboksetin oral yoldan alındıktan sonra sitokrom P450 3A(CYP 3A4) aracılığıyla büyük oranda metabolize olur. İlaç, başlıca etoksifenoksi halkasının hidroksilasyonu ve morfolin halkasının o-dealkilasyonu ve oksidasyonu ile metabolize olur. İn vitro çalışmalar, reboksetinin metabol izasyonundan, sitokrom P450’nin izozimi olan CYP3A4’ün başlıca sorumlu olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalar, reboksetinin sitokrom P450’nin izozimleri olan CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2El’in üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Yüksek konsantrasyonlarda reboksetin CYP2D6’yı inhibe etmektedir ancak bu durumun klinik yönden önemi bilinmemektedir. İn vitro çalışmalar, reboksetinin çok zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermektedir. Reboksetin, düşük bağlanma afiniteleri olan CYP2D6 ve CYP3A4’ü inhibe etmekle birlikte, bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların in vivo klirensinde hiçbir etki göstermemiştir. Reboksetin, CYP3A4’ün potent inhibitörleri ile birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Eliminasyon:

Dozun yaklaşık %78’i idrar ile atılır. Sistemik dolaşımda değişmemiş ilaç baskın olmakla birlikte (EAA açısından, total radyoaktivitenin %70’i), dozun yalnızca %10’u idrarda değişmemiş ilaç olarak atılır. Bu bulgular, reboksetinin genel eliminasyonunun biyotransformasyon ile gerçekleştiğini ve metabolit atılımının bu metabolitlerin oluşumu ile sınırlandığını göstermektedir. Tanımlanan başlıca metabolik yolaklar 2-0-dealkilasyon, etoksifenoksi halkasının hidroksilasyonu ve morfolin halkasının oksidasyonunun ardından kısmi veya tam glukuro veya sülfo konjügasyondur.

İlaç rasemik karışım olarak mevcuttur (deneysel modellerde aktif olan her iki enantiyomer bulunmakta; enantiyomerler arasında ne kiral inversiyon ne de farmakokinetik etkileşim görülmüştür): kiral inversiyon veya enantiyomerler arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir. Daha güçlü olan SS enantiyomerin, eşdeğer enantiyomerine kıyasla plazma düzeyleri yaklaşık iki kat daha düşük ve idrar atılımı iki kat daha yüksektir. Bu iki enantiyomerin terminal yarılanma ömürleri arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Klinik olarak tavsiye edilen doz aralıklarında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Reboksetin in vitro bakteriyel veya memeli hücrelerinde gen mutasyonlarını indüklememiştir, ancak in vitro insan lenfositlerinde kromozomal aberasyonları indüklemiştir. Reboksetin in vitro maya hücrelerinde veya sıçan hepatositlerinde DNA hasanna neden olmamıştır. Reboksetin in vivo fare mikronükleus testinde kromozomal hasara yol açmamış, fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında tümör insidansını artırmamıştır.

Toksisite çalışmalarında yalnızca sıçanlarda hemosideroz rapor edilmiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, teratojenik etki veya genel üreme performansı üzerinde herhangi bir etki ortaya koymamıştır. İnsanlar için terapötik aralıkta plazma konsantrasyonlarım sağlayan dozlar, sıçanların yavrularında büyüme ve gelişme bozukluğu ve uzun süreli davranışsal değişiklikleri indüklemiştir.

Sıçanlarda reboksetin süte geçmektedir.