Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

CYP3A4 ve P-gp inlıibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü bir inhibitörLi olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban Eğri Altında Kalan Alan (EAA)’nıda 2 kat artış ve ortalama apiksaban değerinde 1.6 kat aıtışa neden olmuştur.

Azol-aııtimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikoııazo) ve posakoııazol) ve HIV proteaz inlıibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inlıibitörleri olan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda ELIQUJS kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Böltiııı 4.4).

Hem CYP3A4, hem de P-gp’nin güçlü inlıibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. diltiazem, naproksen, aıııiodaron, verapamil, kunidiıı) apiksaban plazma konsantrasyonlarım daha az yükseltmeleri beklenir. Örneğin, oıta derece CYP3A4 ve zayıf P-gp inlıibitörii olarak görülmekte olan diltiazem (giinde bir kez 360 mg), ortalama apiksaban EAA değerinde 1.4 kat ve ortalama Cmaj,.s değerinde 1.3 kat aıtışa neden olmuştur. P-gp’nin inlıibitörii olup CYP3A4’ii inlıibe etmeyen naproksen (500 mg, tek doz), ortalama apiksaban EAA ve Cniilks değerlerinde sırasıyla 1.5 kat ve 1.6 kat aıtışa neden olmuştur. CYP3A4 ve/veya P-gpTıiıı daha az kuvvetli inlıibitörleri ile birlikte uygulanan apiksaban için doz ayarlaması gerekli değildir.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri

Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban EAA ve Cmats değerlerinde sırasıyla %54 ve %42 oranında azalmaya neden olmuştur. Apiksabanın diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, feııobarbital veya St. Jolın’s Woıt) ile eş zamanlı kullanımı da apiksaban plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavi süresince apiksaban dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak lıeın CYP3A4 hem de P-gp’niıı kuvvetli indükleyicileri dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Böliim 4.4).

Antikoagiilanlar. trombosit agıegasyoıı inlıibitörleri ve Noıı steroidal aııtienflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler) Artmış kanama riskine bağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birlikte tedavi kontıendikedir (Bkz. Bölüm 4,3),

Eııoksapariııin (40 mg tek doz) apiksaban (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti-Faktör Xa aktivilesi iizeıinde aditif bir etki görülmüştür.

Apiksaban günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

Apiksaban olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mg kombinasyonu ile uygulanan apiksaban ile kanama zamanında önemli bir aıtış veya trombosit agregasyoıuında daha fazla inhibisyon görülmemiştir. Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başına apiksabanın etkileriyle tutarlı olmuştur.

P-gp’nin bir inlıibitörii olan naproksen (500 mg), ortalama apiksaban EAA ve Cnıaks değerlerinde sırasıyla 1.5 kat ve 1.6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde apiksaban için benzer artışlar görülmüştür. Naproksenin, araşidonik asit tarafından iııdiikleneıı trombosit agregasyoııu üzerinde bir etkisi görülmemiştir ve apiksaban ile naproksenin eş zamanlı uygulamasını takiben kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama tespit edilmemiştir.

Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar apiksaban ile birlikte verildiğinde daha belirgin farmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. Bu tıbbi iiriinler tipik olarak kanama riskini arttıracağından, NSAİİ’ler (asetil salisilik asit dahil) ile eş zamanlı tedavide ELIQUrS dikkatli kullanılmalıdır, Akut koroner sendromlıı hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; apiksaban, asetilsalisilik asit ve klopidogrelin iiçlii kombinasyonu ile kanama riskinde belirgin bir artış raporlanmıştır (Bkz. Böliim 4,4).

Tıoınbolitik ajanlar, GPTlb/IIIa reseptör aııtagonistleıi, tieııopiridinler (ör. klopidogrel), dipiridamol, dekstran, siilfinpiıazon gibi ciddi kanama ile ilgili ajanlar ile ELIQUIS kullanımı önerilmemektedir.

Diğer eş zamanlı tedaviler

Apiksaban, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında, klinik öneın taşıyan farmakokiııetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg apiksabanın 100 mg atenolol ile birlikte kullanımının apiksaban farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama apiksaban EAA ve Cnıaks değerleri tek başın uygulamaya kıyasla sırasıyla %15 ve %18 azalmıştır. 10 mg apiksaban 40 mg famotidin ile kullanımının apiksaban EAA veya CmakS değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Apiksabanın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İn vi/ro apiksaban çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50 > 45 pM) aktivitesi üzerinde inlıibe edici bir etki görülmemiş ve hastalarda görülen plazma konsantrasyonlarının pik plazma konsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğu durumlarda CYP2C19 (IC50 > 20 pM) aktivitesi üzerinde zayıf inlıibe edici etki tespit edilmiştir. Apiksaban, 20 pM’ye kadar olan konsantrasyonlarda CYPIA2, CYP2B6, CYP3A4/5’i indiiklememiştir. Bu nedenle, apiksabanın bıı enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klİrensiııi etkilemesi beklenmez. Apiksaban belirgin bir P-gp inlıibitörii değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi apiksaban digoksiıı, naproksen veya ateııololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin: Apiksaban (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp sııbstratı olan digoksiıı in (günde bir kez 0.25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yani apiksaban P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen-. Tek doz apiksaban (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAÜ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Atenolol. Apiksaban (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-bloker olan atenololiin (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömiir

Aktif kömiir uygulaması apiksaban marııziyetiııi azaltır (Bkz. Bölüm 4.9).

Özel popiiiasyaıılaıa ilişkili ek bilgiler Pcdiatrik popiilasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.