İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1’i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4.), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (bkz. bölüm 4.4.), diskinezi, ortostatik hipotansiyon,antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm4.4.), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gamaglutamiltransferaz, yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.

Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10000 ila < 1/1000);çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofili, lökopeni¹⁰, nötropeni¹⁰ Seyrek: Trombositopeni¹¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo artışı¹

Yaygın: Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş trigliserit düzeyleri ^,, glukozüri, iştahta artış

Yaygın olmayan: Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4.)¹¹Seyrek: Hipotermi¹²

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans

Yaygın: Baş dönmesi, akatizi⁶, Parkinsonizm⁶, diskinezi^{1 2}

Yaygın olmayan: Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler¹¹

bildirilmiştir, distoni (okülojirasyon dahil)¹¹, tardif diskinezi¹¹, amnezi⁹, dizartri

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4.) , ilacın kesilmesinden sonra gelişen

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Epistaksis⁹

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4.)

Seyrek: Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4.)¹¹

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Ortostatik hipotansiyon¹⁰

Yaygın olmayan: Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (bkz. bölüm 4.4.)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik etkiler Yaygın olmayan: Abdominal distensiyon⁹Seyrek: Pankreatit¹¹

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında (ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4.)

Seyrek: Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)¹¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji⁹ Seyrek: Rabdomiyoliz¹¹

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma¹¹ Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın: Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido

Yaygın olmayan: Amenore, göğüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde

göğüs büyümesi

Seyrek: Priapizm

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor: Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (bkz. bölüm 4.6.)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi¹⁰

Yaygın olmayan: Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*

Seyrek: Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

Araştırmalar

Çok yaygın: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸

Yaygın: Artmış alkalen fosfotaz¹⁰, yüksek kreatin fosfokinaz¹¹, yüksek gama

Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰ Yaygın olmayan: Artmış total bilirubin

¹ Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışıgörülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığınagöre > % 7 kilo artışı çok yaygın (% 22.2), > %15 kilo artışı yaygın (% 4.2) ve > % 25 yaygınolmayan (% 0.8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıçvücut ağırlığına göre > % 7, > % 15 ve > % 25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla % 64.4,%31.7 ve %12.3).

² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki(toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.

³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri(<5.17 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınırdeğerlerden (> 5.17 - < 6.2 mmol/L), yüksek değerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çokyaygındır.

⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri(<5.56mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>5.56- < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri(<1.69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden(>1.69 - < 2.26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁶ Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansısayısal olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlıderecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi vedistoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerinönceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgiolmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir.

12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktin konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerinin üst sınırınıyaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif venormal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştır.

⁹ Birleşik Olanzapin Veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers etkiler.

¹⁰ Birleşik Olanzapin Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerinincelenmesine göre.

¹¹ Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan

bildirimlerden belirlenen advers etkiler.

Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers etkiler.

* Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar.

Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayanyetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik vedüşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar veüriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.

Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygınolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.

Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, % 4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası birfaktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birliktekullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> % 10) nedenolmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veyadivalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların % 17.4’ünde, akut tedavi (6haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > % 7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğuolan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar),hastaların % 39.9’unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > % 7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler,yetişkin çalışmalarındanelde edilenler ile

karşılaştırılmıştır.

Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen adversetkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> % 7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiğigörülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı,kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.

Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo alımı¹³, trigliserit düzeylerinde artış¹⁴, iştah artışı Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış¹⁵

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: Karaciğer aminotransferazlarında (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4.) yükselmeler Araştırmalar

Çok yaygın: Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış¹⁶13

Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > % 7 kilo artışı çok yaygın (% 40.6), > % 15 kilo artışı yaygın (% 7.1) ve > % 25 kilo artışı dayaygın (% 2.5) olarak görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89.4’ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > % 7, % 55.3’ünde > % 15 ve % 29.1’inde > % 25kilo artışı olmuştur.

¹⁴Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden(>1.016 - < 1.467 mmol/L), yüksek değerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.

¹⁵Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (< 4.39 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplamkolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 4.39 - < 5.17 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

¹⁶ Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların % 47.4’ünde rapor edilmiştir.

> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) % 5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir. ^b alt ve üst karın ağrısını içerir.

> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) % 2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST)yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu^c, sinüzit, artralji, kas-iskeletsertliği.

^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir.

^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir.

^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir.