5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif 5-HT3 reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA01

Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif 5-HT3 reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebarsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden olarak 5-HT₃ reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksinibaşlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.

Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyıartırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniylemeydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik vemerkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5-HT3 reseptörlerini blokeetmesinden ileri gelmektedir.

Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

QT Eizaması

Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çaprazgeçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozları, 15 dakikalık intravenöz infüzyonlauygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg), başlangıca göredüzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalama fark (%90 CI üstsınırı) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmeninardından plaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 5,8 (7,8)

msn idi. Bu çalışmada, 480 msn’den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn’den büyük bir QTcF uzaması oluşmamıştır.

Klinik Çalışmalar

Çocuklar ve ergenler (1 aylık yaş ila 17 yaş)

KNBK

Ondansetronun kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantının kontrolündeki etkililiği, 1 ila 18 yaşındaki 415 hastada yürütülen çift kör, randomize çalışmadadeğerlendirilmiştir (S3AB3006). Kemoterapi gününde, hastalar ya 5 mg/m IV ondansetronve 8 ila 12 saat sonra oral yolla 4 mg ondansetron ya da 0.45 mg/kg IV ondansetron ve 8 ila12 saat sonra oral yolla plasebo almıştır. Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyuncagünde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. Kemoterapinin en kötü gününde tamkusma kontrolü %49 (5 mg/m IV ve 4 mg oral ondansetron) ve %41’dir (0.45 mg/kg IV veoral plasebo). Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mgondansetron şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların genel insidansıveya yapısı açısından bir fark yoktur.

1 ila 17 yaşındaki 438 hastada yürütülen çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma (S3AB4003) kemoterapinin en kötü gününde aşağıdaki oranlarda tam kusma kontrolügöstermiştir:

• Ondansetron 2 ila 4 mg oral deksametazon ile birlikte 5 mg/m Tik IV dozda intravenözyolla uygulandığında hastaların %73’ü.

• Ondansetron kemoterapi günlerinde 2 ila 4 mg’lık oral deksametazon ile birlikte 8mg’lık bir dozda şurup olarak uygulandığında hastaların %71’i.

Kemoterapi sonrasında her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların insidansı veya yapısı açısından bir farkyoktur.

6 ila 48 aylık 75 çocukta ondansetronun etkililiği, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu bir çalışmada araştırılmıştır (S3A40320). Tüm çocuklar kemoterapi başlatılmadan önce30 dakikada ve ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra yeniden IV yolla uygulanan 0.15 mg/kg’hk üçdoz ondansetron almıştır. Tam kusma kontrolü hastaların %56’sında elde edilmiştir.

Bir diğer açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu çalışmada (S3A239) <12 yaşındaki çocuklar için 4 mg ve >12 yaşındaki çocuklar için oral 8mgTık iki doz ondansetron takibenettiği 0.15 mg/kg’hk bir IV ondansetron dozunun etkililiği araştırılmıştır (toplam çocuk sayısın = 28). Tam kusma kontrolü hastaların %42’sinde elde edilmiştir.

Postoperatif bulantı ve kusma

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek doz ondansetron etkililiği, 1 ila 24 aylık 670 çocukta yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmıştır(kavrama yeteneği elde edildikten sonraki yaş >44 hafta, kilo >3 kg). Dahil edilen gönüllüleregenel anestezi altında elektif ameliyat randevusu verilmiş olup, ASA durumu <III’tür.Anestezinin başlatılmasını takiben beş dakika içinde 0.1 mg/kg’hk tek bir doz ondansetronuygulanmıştır. 24 saatlik değerlendirme periyodu sırasında (ITT) en az bir kusma epizoduyaşayan gönüllü oranı, plasebo kullananlarda ondansetron kullananlardan daha yüksektir(%11’e karşı %28, p<0.0001).

Genel anestezi yaptıran 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo kontrollü çalışma yürütülmüştür. Hastalar ya tekli ondansetron dozlarına (40 kg ya da dahadüşük ağırlıktaki pediatrik hastalar için 0.1 mg/kg, 40 kg’dan fazla pediatrik hastalar için 4mg; hasta sayısı = 735)) ya da plaseboya (hasta sayısı = 734) randomize edilmiştir. Çalışmailacı anestezinin başlatılmasından hemen önce ya da sonra en az 30 saniyede uygulanmıştır.Ondansetron bulantı ve kusmanın önlenmesinde plasebodakinden anlamlı olarak daha etkilidir.Bu çalışmaların bulguları Tablo 3’te özetlenmektedir.

Tablo 3 Pediatrik hastalarda postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi - 24 saatte tedavi yanıtı

CR = kusma epizodu, kurtarma veya kesme yok

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ondansetronun intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma düzeyleri eşdeğerdir.

Dağılım:

Ondansetronun oral, intramüsküler veya intravenöz dozu takiben dağılımı benzerdir. Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 140 litredir. 4 mg ondansetron intravenöz infüzyon şeklinde 5dakikada verildiğinde doruk plazma konsantrasyonları 65 ng/ml’dir. 4 mg intramüskülerenjeksiyonu takiben 10 dakika içinde 25 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır.Ondansetronun plazma proteinlerine bağlanma derecesi yüksek değildir (%70-76).Ondansetron dağılımında cinsiyete bağlı farklılıklar görülmüştür. Kadınlarda dağılım hacmidaha düşüktür.

Biyotransformasvon:

Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır. CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfızmi)ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.

Eliminasvon:

Terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Verilen dozun %5’den azı idrarla değişmeden atılır. Tekrarlayan dozlarda ondansetronun farmakokinetik özellikleri değişmez.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet:

Ondansetronun dağılımında cinsiyet farklılıklar gösterilmiş olup, kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klerens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.

Çocuklar ve Gençler (1 avdan 17 yasa kadar): 1-4 aylık pediatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klerens 5-24 aylık (n=22)hastalardakinden, yakşalık %30 daha azdır fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarlakarşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki 2.9saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6.7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parameterelerdeki farklılıklar ve ondansetrongibi suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yeni doğanlardaki ve bebeklerdekitotal vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.

Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun klerensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırıldığındaazalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki paremetre de lineer olarak artmış, değerler gençyetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klerens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normaledöndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu popülasyonları arasındabenzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse eder vepediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay-44 yaş arası 428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastalan ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Buanalize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda veyetişkinlerdeki ondansetronun sitemik maruziyeti (EAA) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir.Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür.Klerens kiloya bağlıdır fakat 1-4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlı değildir. 1-4 aylıkbebeklerde yaşa bağlı klerenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayısının azlığına bağlıdoğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştakihastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)’da sadece tek doz ondansetron alacağından,klinik olarak bağlantılı olan düşük klerens olası değildir.

Yaslılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yürütülen erken Faz I çalışmalar, klirenste bir miktar yaşla ilişkili azalma ve ondansetronun yarılanma ömründe bir artış göstermiştir. Bununla birlikte,gönüllüler farklı yaş gruplarından seçilmiştir: Genç (<65 yaşındaki) ve yaşlı gönüllüler (>65yaş) arasında farmakokinetik parametrelerde dikkate değer bir çalışma ile sonuçlanmış olup,KNBK klinik çalışmalarına kaydedilen genç ve yaşlı kanser hastalan arasında güvenlilik veyaetkililikte yaşlılar için farklı bir doz uygulama önerisini destekleyecek genel farklargözlenmemiştir.

Daha güncel ondansetron plazma konsantrasyonları ve maruziyet-yanıt modellemesine dayalı olarak, genç yetişkinlere kıyasla >75 yaşındaki hastalarda QTcF üzerinde daha büyük bir etkiöngörülmektedir. 65 yaş ve 75 yaş üzerindeki hastalarda intravenöz dozlama için spesifik dozuygulama bilgileri sunulmaktadır (hkz., Dozaj ve Uygulama - Kemoterapi ve Radyoterapi ileIrıdüklenen Bulantı ve Kusma Bölümü - Yaşlılar).

BöbrekYetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-60 ml/dak.) ondansetronun i.v. uygulamasını takiben hem dağılım hacmi, hem sistemik klerens azalmasınabağlı olarak eliminasyon yarılanma ömründe hafif, fakat klinik olarak önemsiz bir artış (5.4saat) meydana gelir. Düzenli hemodiyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardakibir çalışmada (diyaliz aralarında çalışıldı) i.v. uygulamayı takiben ondansetronunfarmakokinetiği esas olarak değişmemiştir.

Karaci ğerY etmezli ği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik klerens azalır, eliminasyon yarılanma ömrü uzar (15-32 saat). Presistemik metabolizmanın azalması nedeniyle oral biyoyararlanım%100’e yaklaşır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonuetkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. İnsan gönüllülerde yürütülen kapsamlı QTçalışmasında doza bağımlı QT uzaması gözlenmiştir (bkz., Klinik Farmakoloji - QT uzaması).

Sıçanlar ve fareler üzerindeki 2 yıl çalışmalarında, sırasıyla günde lOmg/kg ve 30 mg/kg’a kadar olan oral ondansetron dozları ile karsinojenik etkiler görülmemiştir. Ondansetron,mutajenite standart testlerine göre mutajenik değildir. Ondansetronun günde 15mg/kg’a kadarolan oral dozları dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya genel reprodüktif performansıetkilememiştir.

Gebe sıçan ve tavşanlarda, sırasıyla günde 15 mg/kg ve 30 mg/kg oral dozlarda reprodüksiyon çalışmaları yapılmıştır ve ondansetrona bağlı bozulmuş fertilite veya fetüst üzerinde zararlı biretkiye ilişkin bir işaret görülmemiştir. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar insanlariçin her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronun hamilelerde kullanımı tavsiyeedilmemektedir.