5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Lokal anestezikler ATCkodu : N01BB20

EMLA® Krem, amid türü lokal anestezik olan lidokain ve prilokain içerir.

Bu maddelerin derinin epidermal ve dermal tabakalan içerisine penetre olması ile dermal anestezi sağlanır. Anestezinin etkinliği, uygulama süresine ve doza bağlıdır.

Sağlam deri:

1 -2 saatlik uygulamayı takiben oluşan anestezi, pansumanın çıkanlmasından sonra yaklaşık 2 saat devam eder.

® ►

EMLA Krem’in sağlam deriye uygulandığı klinik çalışmalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından (anestezik etkinin başlama süresi dahil) genç hastalar ve geriatrik hastalar (65-96 yaş) arasında bir fark görülmemiştir.

EMLA® Krem’in yüzeyel vasküler yatağa etkisiyle geçici solukluk veya kızanklık oluşur. Bu reaksiyonlar, atopik dennatitli hastalarda daha hızlı bir şekilde ortaya çıkar. Uygulamadan hemen 3060 dakika sonra bu reaksiyonlann görülmesi deriden çok daha çabuk emildiğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sağlıklı gönüllülerde sağlam deri üzerinde yapılan bir çalışmada, hastalann % 90’ında, 4 mm çapındaki biyopsi iğnesinin 2 mm derinliğe kadar

girebilmesi için 60 dakika, 3 mm derinliğe kadar girebilmesi için 120 dakika süreyle EMLA® Krem uygulanmasının yeterli anesteziyi sağladığı görülmüştür.

EMLA® Krem’in etkinliği deri rengi/pigmentasyonuna (I-IV arası cilt tipleri) bağlı değildir.

EMLA® Krem subkütan ya da intramüsküler olarak uygulanan aşılardan önce kullanılabilir. (İntrakütan yoldan uygulanan canlı aşıların örneğin BCG uygulanması ile ilgili olarak Bkz. Bölüm

4.4.)

Genital mukoza:

Genital mukozadan emilimi daha hızlı olması nedeniyle anestezik etkisi sağlam deri üzerine yapılan uygulamalara göre daha kısa sürede başlar.

Kadın genital mukozasına 5-10 dakika EMLA® Krem uygulanmasından sonra, argon laseri uyarısına karşı etkili analjezi süresi ortalama 15-20 dakikadır (kişilere göre 5-45 dakika arasında değişir)

Bacak ülserleri:

Ülserlerin iyileşmesi ya da bakteriyel flora üzerine herhangi bir olumsuz etkisi gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

EMLA Krenrin sistemik emilimi, uygulanan krem miktarına, uygulama süresine ve uygulama alanına bağlıdır. Diğer faktörler ise; derinin kalınlığı (vücudun farklı bölgelerindeki deri kalınlığının farklı olması), deri hastalıklan gibi diğer durumlar ve yüzeyin tıraş edilmesidir. Bacak ülserlerine uygulamasında, ülserlerin özellikleri absorbsiyonu etkileyebilir.

Sağlam deri:
Erişkinlerde sağlam deriye (baldır bölgesine) 3 saat süreyle 60 g/400 cm2 (1.5 g/10 cm2), EMLA® Krem uygulanmasından sonra lidokainin sistemik emilimi %3, prilokainin ise %5 olmuştur. Emilim yavaştır. Yukanda belirtilen doz ile en yüksek plazma konsantrasyonlanna (lidokain için ortalama 0.12 jig/mL; prilokain için ortalama 0.07 pıg/mL) uygulamadan yaklaşık 4 saat ulaşılmıştır. Sadece 5-10 |ig/mL düzeylerinde toksik semptomlann görülme riski vardır.

Bacak ülserleri:
Bacak ülserleri üzerine 30 dakika süresince 5-10 g krem bir defa uygulandıktan sonra, lidokainin (0.05-0.84 jig/mL), ve prilokainin (0.02-0.08 fig/mL) en yüksek plazma konsantrasyonlanna 1-2.5 saat sonunda ulaşılmıştır.

EMLA® Krem’in bacak ülserlerine tekrarlanan uygulamalanndan sonra plazmada lidokain, prilokain ya da metabolitlerinin belirgin bir birikimi olmamıştır. 2-10 g EMLA® Krem, bir aylık bir dönemde 15 doza varan, haftada 3-7 defa 62 cm2,lik alana 30-60 dakika süresince uygulanmıştır.

Genital mukoza:
Vajinal mukozaya 10 dakika süreyle 10 g kremin uygulanmasından sonra, lidokain ve prilokainin en yüksek plazma konsantrasyonlanna (sırası ile ortalama 0.18 (ig/mL ve 0.15 jig/mL) yaklaşık 35 dakikada ulaşılmıştır.

10 g EMLA® Krem’in ardışık 10 gün boyunca 62-160 cm2 genişlikte kronik bacak ülseri olan 25 hastaya uygulandığı bir tekrar-doz çalışmasında, lidokain ve prilokain toplam konsantrasyonlannın ortalama pik ( Cnıax) değeri 1154 ng/ml’de 90. yüzdede 615 ng/ml ve 1515 ng/ml’de 90. Persantilde ve % 95 güven aralığının üzerindedir. Cmax değeri hastanın yağına bağlı olmayıp, önemli ölçüde ülser alanının büyüklüğü (p<0.01) ile ilişkilidir. Yüzey alanındaki 1 cm lik artış, lidokain ve prilokain

7.2 ng/ml’lik toplam konsantrasyonu için değerinde bir artış olarak sonuçlanmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

3 aylıktan küçük bebeklerde/yenidoğanlarda 1 g EMLA® Krem’in 1 saat boyunca yaklaşık 10 cm2 genişlikte uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma konsantrasyonlan sırası ile 0.135 mcg/ml ve 0.107 mcg/ml olmuştur.

3-12 aylık bebeklerde 2 g EMLA® Krem’in 1 saat boyunca yaklaşık 16 cm2 genişlikte uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma konsantrasyonlan sırası ile

0.155 mcg/ml ve 0.131 mcg/ml olmuştur.

2-3 yaş arası çocuklarda 10 g EMLA® Krem’in 2 saat boyunca yaklaşık 100 cm2 genişlikte uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma konsantrasyonlan sırası ile

0.315 mcg/ml ve 0.215 mcg/ml olmuştur.

6-8 yaş arası çocuklarda 10-16 g EMLA® Krem’in 2 saat boyunca yaklaşık 100-160 cm2 genişlikte uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma konsantrasyonlan sırası ile

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksikolojisi

Lidokain:

Sıçan veya tavşanlarda organ oluşumu döneminde yapılan embryonal/fötal gelişim çalışmalannda teratojenik etki gözlenmemiştir. Toksikoloji çalışmalannda, etkiler sadece klinik dozların belirgin şekilde üzerine çıkıldığı dozlarda görülmüştür. Bu nedenle bu etkilerin klinik olarak bir Önemi yoktur.

Prilokain:

Prilokain ile yapılan çalışmalar eksiktir. Prilokain ve lidokainin organ oluşumu döneminde hamile sıçanlara uygulandığı bir kombinasyon çalışmasında, embryofötal gelişim üzerine bir etki görülmemiştir. Sıçan ve tavşanlara ait bilgiler eksik olduğundan ilacın sistemik yararlanımının insanlarla kıyaslanması mümkün değildir.

Genotoksisite ve karsinojenisite

Lidokain ile yapılan genotoksisite testleri negatiftir. Lidokainin karsinojenisitesi üzerine çalışma yapılmamıştır.

Lidokainin bir metaboliti olan 2,6-dimetilanilinin ve prilokainin bir metaboliti olan o-toluidinin mutajenik aktivitesinin olduğu gösterilmiştir. Kronik maruz kalmayı değerlendiren klinik öncesi toksikolojik çalışmalarda bu metabolitlerin karsinojenite potansiyeli olduğu kanıtlanmıştır. Lidokain ve prilokainin aralıklı kullanımından sonra hesaplanan maksimum maruziyeti ile klinik öncesi çalışmalarda elde edilen maruziyeti kıyaslayan risk değerlendirmeleri, klinik kullanımda geniş bir güvenlilik sının olduğunu göstermektedir.

Prilokain ile yapılan genotoksisite testleri negatiftir. Prilokainin karsinojenisitesi üzerine çalışma yapılmamıştır. Orto-toluidin metabolitinin in vitro
karsinojenite potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda, farelerde ve hamsterlarda yapılan karsinojenisite çalışmalannda bir çok organda tümör

görülmüştür. Lokal anestezik olarak lidokainin aralıklı olarak kullanımından sonra bu metabolitlerin etkisini indükleyen tümör ile klinik açıdan bir ilişki olduğu bilinmemektedir.