İstenmeyen etkiler

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Kontrollü klinik çalışmalarda, plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında etanercept kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (eritem ve/veya kaşıntı, ağrı ve şişme) daha fazla görülmüştür. Enjeksiyon bölgesinde reaksiyonların sıklığı ilk aylarda daha çoktur ve zaman içinde azalır. Enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar görülen bazı hastalarda, daha önceden enjeksiyona bağlı reaksiyon hikayesi vardır. Pazarlama sonrası deneyimlerde, enjeksiyon bölgesinde kanama ve çürümeler bildirilmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı % 3.4 iken ENBREL® ile tedavi gören hastalarda yaklaşık %13.6 ’dır.

Ciddi Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (öldürücü, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığında artış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ENBREL® tedavisi gören romatoid artritli hastaların % 6.3’ünde ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi, bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, bacak ülseri, ağız enfeksiyonları, osteomiyelit, otitis, peritonit, pnömoni, piyelonefrit, sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu, vaskülit ve yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL® veya metotreksat veya ikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmada ciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat, bu çalışma metotreksat ile ENBREL® kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında bir artışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 aya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü psöriazis çalışmalarında, ENBREL® ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. Psoriatik artrit çalışmalarında, ENBREL® ile tedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyon oluşmamıştır. 15 aylık çift-kör ve açık yürütülen psöriazis çalışmalarında, ENBREL® ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesi iltihabı, osteomiyelit ve apse, gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik şok ve divertikülit’i içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır.

Pazarlama sonrası, ciddi ve fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir; bakteri, mikobakteri (tüberküloz dahil), virüsler ve funguslar patojenlerdir.

Kontrollü çalışmalarda romatoid artritli hastalarda bildirilen ciddi (fatal, hayati tehlike arz eden veya hastaneye yatma veya intravenöz antibiyotik gerektiren) ve ciddi olmayan enfeksiyon oranları, maruz kalma süresi ayarlandığında etanercept, metotreksat, metotreksat ile birlikte etanercept ve plasebo ile benzerdir. Üst solunum yolları enfeksiyonları en sık bildirilen ciddi olmayan enfeksiyonlardır. Bilinen sepsisi olan hastalarda elde edilmiş klinik çalışma verileri, bu hastalarda etanercept tedavisinin mortaliteyi artırabileceğini ima etmektedir.

İnvazif fungal, protozoal, bakteriyel (Listeria ve Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar, ENBREL® ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBREL® alan 15,402 hastada fırsatçı enfeksiyonların toplam insidansı %0.09 bulunmuştur. Maruz kalmaya-uyarlanmış görülme oranı, her 100 hasta-yılı için 0.06 olay’dır. Pazarlama-sonrası deneyimlerde, dünyada görülen fırsatçı enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarının yaklaşık yarısı invazif fungal enfeksiyonlardır. En sık bildirilen fungal enfeksiyonlar Pneumocystis ve Aspergillus"tur. Fırsatçı enfeksiyon gelişen hastalardaki ölümlerin yarıdan fazlası, invazif fungal enfeksiyonlara bağlıdır. Fatal sonuçlanan vaka bildirimlerinin çoğu, Pneumocystis pnömonisi, belirlenmemiş fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalarıdır (bkz., Bölüm 4.4).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL® uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129’unda değişik formlarda yeni kanser gelişimi gözlenmiştir. Belirlenen oran ve vaka sayısı çalışılan popülasyon ile benzer düzeyde bulunmuştur.

30 aylık çift-kör ve açık etiketli yürütülen psöriazis çalışmalarında, ENBREL® ile tedavi edilen 2711 psöriazis hastasında 30 kanser gelişimi ve 43 melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir. ENBREL® ile tedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2 malignite vakası bildirilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde değişik vücut bölgelerinde kanser gelişimi (örn. göğüs, akciğer, lenfoma) bildirimleri olmuştur.

Romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL® ile tedavi edilen 7416 hastadan toplam 18’inde lenfoma rapor edilmiştir.

Wegener granülomatozu tedavisi gören hastalarda yapılan bir klinik çalışmada kanser gelişimi bildirimleri olmuştur (Bknz. Bölüm 4.4).

Otoantikor Oluşumu

Kontrollü çalışmalarda, yeni pozitif antinükleer antikorlar (ANA > 1:40), yeni pozitif anti-DNA antikorlar ve yeni antikardiolipin antikorlar geliştiren hastaların yüzdesi plasebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur. Etanercept’in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisi bilinmemektedir.

Pazarlama sonrasında, romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumlu döküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.

Pansitopeni ve aplastik anemi

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

İntersitisyel akciğer hastalığı

İntersitisyel akciğer hastalığına dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Klinik çalışmaların sonuçlarına dayanarak hastaların tıbben dikkatle takibi ve gözlenmesine ilaveten özel laboratuvar değerlendirmelerine ihtiyaç yoktur.

Diğer istenmeyen etkiler

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastaları arasında ciddi advers olayların sıklığı, ENBREL® ile tedavi edilen 1341 hastada %1.4, plasebo verilen 766 hastada %1.4’dür. Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, sistit, deri

enfeksiyonlarını içeren) Yaygın olmayan : Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, septik artrit, sepsis) Seyrek : Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (invazif fungal, protozoal,

bakteriyel ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil)

Neoplazm benign, malignan ve belirlenmemiş (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan : Melanom dışı cilt kanserleri

Seyrek : Melanom

Bilinmiyor : Merkel hücreli karsinom

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan : Trombositopeni

Seyrek : Anemi, lökopeni, nötropeni, pansitopeni

Çok Seyrek : Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Alerjik reaksiyonlar (Bkz. Deri ve subkutan doku hastalıkları); otoantikor oluşumu

Seyrek : Ciddi alerjik/anafilaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazm dahil) Bilinmiyor : Makrofaj aktivasyon sendromu, sistemik vaskülit (anti-nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vaskülit dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek : Nöbet, multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize demiyeline edici durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar
Göz hastalıkları Yaygın olmayan : Üveit

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan : İntertisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömonitis dahil)

Hepato-biliyer bozukluklar

Seyrek : Karaciğer enzimlerinde yükselme, otoimmün hepatit

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Yaygın : Kaşıntı

Yaygın olmayan : Döküntü, ürtiker, anjioödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis

(yeni veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve püstüler tarzdakiler dahil), melanom dışı deri kanserleri Seyrek : Kutanöz vaskulit (lökositoklastik vaskülit dahil), Stevens-Johnson sendromu,

eritem multiform Çok seyrek : Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek : Subakut deri lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, Lupus benzeri sendrom

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi durumları

Çok yaygın : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem,ağrı,

şişkinlik) Yaygın : Ateş

Kardiyak hastalıklar

Seyrek : Konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki advers etkiler genelikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir.

Etanercept kullanan juvenil kronik artritli hastalarda, kontrollü klinik çalışmalarda, plasebo kullanan hastalara kıyasla daha yüksek oranda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (eritem ve/veya kaşınma, ağrı ve şişme) görülmüştür.

Etanercept kullanan pediyatrik hastalarda en sık görülen advers olay, plaseboya benzer bir görülme sıklığında oluşan enfeksiyon idi. Juvenil kronik artritli hastalarda rapor edilen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ve ayaktan tedavi gören pediatrik populasyonda sıklıkla gözlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.

Klinik çalışmalarda, etanercept ile tedavi gören juvenil kronik artritli hastalarda aseptik menenjiti çağrıştıran belirti ve semptomlarla iki varicella enfeksiyonu bildirilmiştir.

Ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella, apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları, kutanöz ülser, özefajit/gastrit, A grubu streptokokkal septik şok, Tip I diabetes mellitus ve yumuşak doku ile ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır.