5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE: Angiotensin Converting Enzyme) inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokerleri. ATC Kodu: C09BB

ADE, anjiyotensin I’in anjiyotensin II presör maddesine dönüşümünde katalizör görevi alan bir peptidildipeptidtir. Absorbe edildiğinde enalapril ADE’yi inhibe eden madde olan enalaprilata dönüşür. Bu inhibisyon, plazma renin artışına neden olan (renin serbestleştirilmesi için negatif geri etki mekanizmasını kaldırdıktan sonra) plazmadaki anjiyotensin II konsantrasyonunun ve aldosteron atılmasının azalmasına neden olmaktadır.

Enalaprilin arter basıncını azaltma mekanizmanın esas olarak arter basıncının düzenli hale getirilmesinde temel rolü olan renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu olduğuna inanılmasına rağmen düşük renin seviyesi bulunan hipertansiyon vakalarında da enalapril, antihipertansif bir etkiye sahiptir.

Esansiyel hipertansiyonu ve böbrek yetmezliği olan hastalara uzun süreli enalapril verilmesi, glomerüler filtrasyon oranının artışına neden olarak böbrek fonksiyonunda iyileşme sağlamaktadır.

Nitrendipin, antihipertansif etki gösteren dihidropiridin 1-4’ grubundan bir kalsiyum antagonistidir. Nitrendipinin etki mekanizması, düz vasküler kas dokusuna kalsiyum iyonlarının akışının inhibisyonunda yatmaktadır. Bu durum, aşağıdaki farmakolojik etkileri doğurmaktadır: özellikle tedavinin başlangıcında dokuya kalsiyumun artış gösteren akışına karşı koruma; miyojenik kalsiyuma bağlı olan vasküler kas kasılmasının inhibisyonu; vasküler periferik direncin azaltılması; patolojik yüksek arter basıncın azalması; hafif natriüretik etki. 10 mg enalapril veya 20 mg nitrendipin ile monoterapiye cevap vermeyen hipertansif hastalarda ENİT ile yapılan faz III klinik çalışmalarda hem

5.2. Farmakokinetik özellikler

Enalapril maleat Emilim:

Oral yolla verilen enalapril, hızla emilir ve bir saat içinde maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşır. Emilen miktar, verilen dozun %60’ını teşkil eder ve gıdaların sindirilmesinden dolayı etkilenmediği görülmüştür.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma % 50-60’dır. Biyotransformasyon:

Enalapril bir ön ilaçtır ve emilmesi sonrasında enalapril, hepatik biyotransformasyon ile karaciğerde hidroliz vasıtasıyla hızlı ve geniş biçimde anjiyotensin dönüşüm enziminin güçlü inhibitörü olan enalaprilata dönüşür. Enalaprilat, oral yolla enalaprilin bir dozunun alımı sonrasında üç ila dört saat serumda maksimum konsantrasyonlara ulaşır.

Eliminasyon:

Enalaprilatın büyük bir kısmı renal yolla atılır. İdrardaki başlıca bileşenler, verilen dozun yaklaşık %40’ını oluşturan enalaprilat ve intakt enalaprildir. Enalaprilata dönüşümü dışında enalaprilin anlamlı metabolik diğer transformasyonu belirtisi bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Serum konsantrasyon eğrisi, ADE ile bağlanmasına bağlı olarak uzamış terminal bir faz gösterir. Normal böbrek fonksiyonlu bireylerde enalaprilat serum konsantrasyonları, enalaprilin verildiği dördüncü günde kalıcı denge durumuna ulaşmıştır. Oral yolla enalaprilin tekrarlı dozlarının verilmesinden sonra enalaprilat birikimine yönelik etkili yarı ömür 11 saattir. Enalapril emilimi ve hidrolizi önerilen bütün terapötik dozlarla benzerlik göstermektedir.

Nitrendipin Emilim:

Nitrendipin yaklaşık %88 oranında hızla absorbe edilmektedir. Dağılım:

Maksimum plazma konsantrasyonlara verilmesinden 1 ila 3 saat sonra varılmaktadır. Biyoyararlanım ilk geçiş etkisinden dolayı %20-30’dur. Nitrendipin %96-98 arasında plazma proteinlerle (albümin) birleşir bu yüzden diyaliz edilemez. Sabit denge durumunda dağılım hacmi 5-9 l/kg olup hemoperfüzyon veya plazmaferez etkili değildir.

Biyotransformasyon:

Nitrendipin, başlıca oksidatif prosesler ile karaciğerde tamamen metabolize olmaktadır. Metabolitler, aktif değildirler. Oral dozun %0,1’inden daha azı, idrarda bozulmamış şekilde nitrendipin olarak atılır. Nitrendipin, metabolit şekilde (oral dozun yaklaşık %77’si) böbrek yoluyla ve kalan ise dışkı ile safra kesesi yoluyla atılır.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

(1:2) oranında enalapril ve nitrendipin birleşimi ile güvenlik, üreme sistemi genotoksisite ve karsinojenik farmakoloji çalışmaları yapılmamıştır.

Tolere edilebilir dozda enalapril ve nitrendipin (1:1) ile fare ve köpekte yapılan tek dozlu ve tekrarlayan dozlu (26 hafta) çalışmalarda ayrı ayrı olarak bileşenlerin her birinin verilmesinden sonra açıklanan toksik etkiler açısından birleşimde her iki aktif maddenin

verilmesiyle toksik etkilerin ortaya çıkmasında farklılıklar görülmemiştir. Enalapril ve nitrendipin, mutajenik ve karsinojenik potansiyel oluşturmayan terapötik değerlerde kullanım ile bilinen aktif maddelerdir; böylelikle bu bileşimin ilave potansiyel riskinin olması beklenemez.