5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Intestinal antienflamatuvar ilaçlar - lokal etkili kortikosteroidler ATC kodu: A07E A 06

Glukokortikosteroidlerin ülseratif kolit tedavisindeki etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Enflamatuvar medyatör salıverilmesinin inhibisyonu ve sitokine bağlı immün yanıtın inhibisyonu gibi anti-enflamatuvar etkiler önemli olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Absorbsiyon:

Entocort enemanın sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonraki sistemik yararlanımı yaklaşık %15’dir (%3 ila %50 arasında). Geniş değişkenlik muhtemelen hepatik geçişe olanak veren rektal venöz drenajdaki kişiler arası farklılıklardandır. Budesonid rektal uygulamadan sonra 3 saat içinde hızla ve tama yakın emilir.

Dağılım:

Budesonidin dağılım hacmi yaklaşık 3 L/kg’dır. Plazma proteinlerine ortalama % 85-90 oranında bağlanır. 2 mg budesonidin rektal olarak uygulanmasını takiben ortalama maksimal plazma konsantrasyonu 2-3 nmol/L’dir (1-9 nmol/L arasında) ve buna 1,5 saatte ulaşılır.

Biyotransformasyon:

Budesonid karaciğerden ilk geçişte büyük oranda (yaklaşık %90) biyotransformasyona uğrayarak düşük glukokortikosteroid aktivitesi olan metabolitlerine dönüşür. Temel metabolitlerden 6^-hidroksibudesonid ve 16a-hidroksiprednizolonun glukokortikosteroid etkinlikleri budesonidin glukokortikosteroid etkinliğinin %1’inden daha azdır. Budesonid metabolizması temel olarak sitokrom 450 alt sınıfından CYP3A4 tarafından yönetilir.

Atılım:

Metabolitler büyük oranda değişmeden veya konjuge edilerek böbreklerden atılır. İdrarda metabolize edilmemiş budesonide rastlanmamıştır. Budesonid yüksek sistemik klerense sahiptir (yaklaşık 1,2 L/dak.) ve i.v. ve rektal uygulamadan sonra plazma yarılanma süresi ortalama 2-3 saattir.

Doğrusallık:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subakut veya kronik toksisite çalışmalarının sonuçları budesonidin örn. kilo alımında azalma ve lenfoid dokularda ve adrenal kortekste atrofi gibi sistemik etkilerinin diğer glukokortikosteroidlerin kullanımından sonra görülenlerden daha hafif veya eşdeğer olduğunu göstermiştir.

Altı değişik test yönteminde budesonidin herhangi bir mutajenik veya klastojenik etkisine rastlanmamıştır.

Erkek farelerde yapılan karsinojenite çalışmasında gözlenen beyin gliyomalarının (buradaki gliyomaların görülme sıklığı budesonid, prednizolon, triamsinolon asetonid ile aktif olarak tedavi edilen grupta veya kontrol gruplarında farklı değildir) görülme sıklığındaki artış daha sonraki çalışmalarda doğrulanmamıştır.

Orijinal karsinojenite çalışmasında erkek farelerin karaciğerinde görülen değişiklikler (primer hepatoselüler neoplazmalar) budesonidle tekrarlanan çalışmalarda, referans glukokortikosteroidlerde olduğu gibi, yeniden belirlenmiştir. Bu etkiler büyük bir olasılıkla reseptör etkisine bağlıdır ve böylece bir sınıf etkisini göstermektedir.

Eldeki klinik deneyimler budesonid veya diğer glukokortikosteroidlerin insanlarda beyin gliyomalarını veya primer hepatoselüler neoplazmaları indüklemediğini göstermektedir.