5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, antrasiklinler ve benzerleri ATC kodu: L01DB03

Epirubisin antrasiklinler grubundan sitotoksik etkili bir antibiyotiktir.

Epirubisinin etki mekanizması DNA’ya bağlanabilme özelliği ile ilişkilendirilmektedir. Hücre kültürü çalışmaları, epirubisinin hücreye hızla penetre olduğunu, nükleusta lokalize olduğunu, nükleik asit sentezini ve mitozu inhibe ettiğini göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Epirubisin HC1 turuncu-kırmızı renkli tozdur. Suda ve metanolde çözünür, susuz etanolde az çözünür, asetonda çözünmez.

Emilim:

İntravenöz uygulandığında, uygulama yolu nedeniyle veri yoktur.

Mesane in situ kanserli hastalar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalarda intravesikal instilasyondan sonra plazma epirubisin seviyeleri genel anlamda düşüktür (<10 ng/mL). Bu da anlamlı bir sistemik emilim olarak kabul edilmez. Mesane mukoza lezyonlu hastalarda (kist, tümör, operasyon gibi) yüksek bir emilim hızı beklenir.

Dağılım:

Epirubisinin intravenöz uygulandıktan sonra dokulara dağılımı hızlı ve yaygındır.

Proteinlere bağlanma: Epirubisin % 77 oranında proteinlere bağlanır.

Biyotransformasvon:

Epirubisin. karaciğerde kapsamlı olarak epirubisinole (13-OH-epirubisin), epirubisin ile epirubisinolün glukuronidlerine ve aglikonlara metabolize edilir.

Epirubisinin göreceli olarak daha hızlı eliminasyonunun ve azalmış toksisitesinin temelini oluşturabilecek şekilde 4’-0-glukuronidasyonu. epirubisin! doksorubisinden farklılaştınr. Bununla tutarlı biçimde, epirubisinin ana metaboliti olan 13-OH türevinin (epİrubisinol) plazma seviyeleri, değişmeden atılan ilaç olan epirubisinin plazma seviyelerinden daha düşük olsa da neredeyse tümüyle onlara paraleldir.

Eliminasvon:

Epirubisinin büyük bir dağılım hacmi (32-46 L/kg) vardır. Plazma klerens değerleri 40-75 L/dak aralığındadır. Karaciğer işlev bozukluğunda plazma klirensi azalır.

Epirubisin esas olarak karaciğerden elimine olur. Uygulanan epirubisin dozunun %35 kadarı, epuribisin ve metabolitleri olarak safra ile atılır. Epirubisinin %5-7"si metabolize edilmemiş halde olmak üzere kendisinin ve metabolitlerinin %11-15’i idrarla atılır.

Yüzeyel mesane tümörlerinin intravesikal epirubisin uygulamasında epirubisinin tümör dokusu emilim miktarı sağlıklı doku emiliminiden 2-10 kat fazladır. ilaç kan beyin bariyerini geçemez.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Epirubisinin tekrarlayan dozlannın izlenmesinde sıçan, tavşan ve köpeklerde, hemolenfopoetik sistem, GI kanal, böbrek, karaciğer ve üreme organları hedef organlardır. Epirubisin tavşan, sıçan ve köpeklerde aynı zamanda kardiyotoksiktir.

Epirubisin diğer antrasiklinler gibi, sıçanlarda mutajenik. genotoksik, embriyotoksik ve karsinoj eniktir.

Sıçan veya tavşanlarda malformasyonlar görülmemiştir fakat diğer antrasiklinler ve sitotoksik ilaçlar gibi epirubisin de potansiyel teratojenik olarak dikkate alınmalıdır.

Sıçan ve farelerde yapılan bir lokal tolerans çalışmasında, epirubisinin damar dışına sızması durumunda doku nekrozuna yol açtığı görülmüştür.