5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Aldosteron Antagonistleri ATC kodu: C03DA04 Etki mekanizması

Eplerenon androjen, glukokortikoid ve progesteron reseptörlerine zayıf olarak bağlanan selektif bir mineralokortikoid reseptör antagonistidir. Eplerenon kan basıncı regülasyonu ve kardiyovasküler hastalıkların patofızyolojisinde yer alan aldosteron (renin-anjiyotensin-aldosteron-sistemindeki bir anahtar hormon) bağlanmasını önler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Eplerenon, 4-6 saat aralığındaki eliminasyon yarı ömrü ile sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolizması üzerinden elimine edilir. Kararlı hale 2 gün içinde ulaşılır. Besinlerle birlikte alınmasının eplerenon absorbsiyonu üzerine etkisi yoktur. CYP3A4’ün inhibitörleri eplerenonun kandaki düzeyini artırır.

Absorbsiyon: Eplerenonun ortalama doruk plazma konsantrasyonuna, oral yolla alınmasından yaklaşık olarak 1.5 saat sonra ulaşılmaktadır. Eplerenonun mutlak biyoyararlanımı 100 mg tablet için %69’dur. 25-100 mg’lık doz aralığında doruk plazma düzeyleri (Cmax) ve eğrinin altındaki alan (EAA) orantısaldır. 100 mg’dan daha yüksek dozlarda ise bu oran düşmektedir.

Dağılım: Eplerenonun plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık %50’dir ve eplerenon öncelikle alfa-1-asit glikoproteinlerine bağlanır. Dağılımın görünen hacmi kararlı halde 43-90 litre aralığında değişir. Eplerenon tercihen alyuvarlara bağlanmaz.

Metabolizma: Eplerenon, primer olarak CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilir. İnsan plazmasında eplerenonun aktif herhangi bir metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon: Eplerenon dozunun %5’ten daha azı değişime uğramamış ilaç olarak idrar ve dışkı yoluyla atılır. İlacın tek bir oral dozunu takiben dozun yaklaşık %32’si dışkıyla, %67’si ise idrarla atılır. Eplerenonun eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4-6 saat aralığındadır. Görünür plazma klerensi yaklaşık olarak 10 l/saat’tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: 25-100 mg’lık doz aralığında doruk plazma düzeyleri (Cmax) ve eğrinin altındaki alan (EAA) orantısaldır. 100 mg’dan daha yüksek dozlarda ise bu oran düşmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve ırk: Eplerenon 100 mg/gün dozunun farmakokinetiği yaşlılarda >65 yaş), kadın ve erkeklerde ve siyahlarda araştırılmıştır. Erkek ve kadınlar arasında eplerenon farmakokinetiğinde anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Kararlı durumda, genç (18-45 yaş) olgularla karşılaştırıldığında, C max (%22) ve EAA (%45) değerlerinde artış gözlenmiştir. Kararlı durumda, siyahlarda Cmax %19 ve EAA %26 daha düşük gözlenmiştir.

Böbrek yetmezliği: Eplerenonun farmakokinetiği değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyaliz alan hastalarda değerlendirilmiştir. Kontrol olguları ile karşılaştırıldığında, kararlı durum EAA ve Cmax değerleri, ciddi renal yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %38 ve %24 oranında artmış; hemodiyaliz alan hastalarda ise sırasıyla %26 ve %3 oranında azalmıştır. Eplerenon plazma klerensi ve kreatinin klerensi arasında korelasyon gözlenmemiştir. Eplerenon hemodiyaliz ile atılamaz.

Karaciğer yetmezliği: Eplerenon 400 mg dozunun farmakokinetiği orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Class B) hastalarda araştırılmış ve normal olgularla karşılaştırılmıştır. Kararlı durum EAA ve Cmax değerleri sırasıyla %3.6 ve %4.2 oranında artmıştır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda eplerenonun farmakokinetiği araştırılmadığından, bu hasta popülasyonunda eplerenon kontrendikedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakoloji, genotoksisite, kanserojen potansiyeli ve üreme toksisitesi ile ilgili klinik öncesi çalışmalarda insanlar için önemli bir tehlike bulunmamıştır.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, köpeklerde ve farelerde klinik maruziyet seviyesinin biraz üzerinde prostat atrofisi görülmüştür. Prostatik değişimler yan etkiler ile ilişkili değildir. Bu bulguların klinik geçerliliği bilinmemektedir.