5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. Kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlanna, P-laktamazlann çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Endikasyonlan bölümüne bakınız).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus1, metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafılokoklar1 (S. epidermis gibi), Streptococcus pyogenes (A grubu, P-hemolitik), Streptococcus agalactiae (B grubu, P-hemolitik), P-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan), Streptococcus viridans1, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae1

1: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus suşları, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium ve Listeria monocytogenes de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus türleri (S. epidermidis gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter türleri (Acinetobacter hvoffi, Acinetobacter anitratus [özellikle

A. baumanii]*, Acinetobacter ca/coaceticus)1, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Alcaligenes benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga türleri, Citrobacter türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus dahil] Citrobacter freundii**), Escherichia coli1, + Enterobacter aerogenes1*, + Enterobacter cloacae1*, +Enterobacter türleri (diğer)1*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (beta laktamaz pozitif izolatlan dahil), Haemophilus parainfluenzae1, Hafnia alvei, Klebsiella türleri1 (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Moraxella catarrhalis1 (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella türleri (diğer), Morganella morganiil, Neisseria gonorrhoea1 (penisilin dirençli izolatlan), Neisseria meningitidis1, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus türleri1 (Proteus mirabilis1, Proteus penneri*, Proteus vulgaris1*), Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas türleri (diğer)*, Providentia rettgeri*, Providentia türleri (diğer), Salmonella typhi, Salmonella türleri (tifoid olmayan), Serratia türleri1 (Serratia marsescens*), Serratia türleri (diğer)*, Shigella türleri, Vibrio türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia türleri (diğer)

1: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle kromozomal P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlannın gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukandaki organizmalann, amino- ve üreido-penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum, in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. Aeruginosaf suşlan seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides türleri (safraya duyarlı)1, Clostridium türleri1 (C. difficile grubu hariç),

Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium türleri (diğer), Gaffkia anaerobica (peptococcus), Peptostreptococcus türleri1.

1: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

Not: P-laktamaz üreten Bacteroides türlerinin birçoğu (özellikle B. fragilis) dirençlidir.

Clostridium difficile dirençlidir.

S ırnr değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difiizyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) Klinik Laboratuvar Standartlan Ulusal Komitesi tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir.

Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/L’lık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm’dir (disk difiizyon testi)

Klinik Laboratuvar Standartlan Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan
sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/litre’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu
takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/1’dir;
30 dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250 mg/l’lık düzeyler elde edilir. %1.06’lık
lidokainde 500 mg
seftriaksonun intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde
40-70 mg/Flık
ortalama pik plazma konsantrasyonlan oluşturur. İntramüsküler
enjeksiyondan sonra biyoyararlanım % 100’dür.

Dağılım: Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12
litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer,
tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik,

serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılannın da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku
ve vücut sıvısında, etken patojenlerin
çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı

organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır.

EQİCEFT’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacm plazmada serbest (bağlı olmayan)
fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/l’lik konsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacm kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; ömeğin, 100 mg/litre’den düşük plazma konsantrasyonlannda %95, 300 mg/litre’lik plazma konsantrasyonlannda ise %85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktanna bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre
olur. Bebek ve çocuklarda
50-100 mg/kg i.v. EQİCEFT
enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde,

serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/litre’nin üstündedir.
Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte
plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde
50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonlan, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur.

Biyotransformasyon:
Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:
EQİCEFT esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun
%50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler filtrasyon ile),
%40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır. Yetişkinlerde eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yan ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/ doğrusal olmavan durum: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yan-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştmldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yan ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Yenidoğanlar: Yenidoğan bebeklerde, yaşamın ilk haftasında dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştmldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer vetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yan ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başma böbrek fonksiyonlannda bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başma karaciğer fonksiyonlannda bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmalan embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.