5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. Kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlarına, p-laktamazların çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Endikasyonları bölümüne bakınız).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureusl, metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafilokoklar1 (5. epidermis
gibi), Streptococcus pyogenes (A
grubu, p-hemolitik), Streptococcus agalactiae (B grubu, p-hemolitik), p-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan), Streptococcus viridans1, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae
1

1: Hem in vitro, hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
suşları, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis
, Enterococcus faecium
ve Listeria monocytogenes
de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
türleri (S. epidermidis
gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

4Acinetobacter türleri (Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus
[özellikle A. baumanii
]*, Acinetobacter calcoaceticus
)1, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Alcaligenes
benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga türleri, Citrobacter
türleri (Citrobacter diversus
[C. amalonaticus
dahil] Citrobacter freundii**), Escherichia coli
\ + Enterobacter aerogenes+ Enterobacter cloacaex
* +Enterobacter türleri (diğer/
* Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (beta laktamaz pozitif izolatları
1 dahil), Haemophilus parainfluenzaex, Hafnia alvei, Klebsiella
türleri (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Moraxella catarrhalis
1 (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella
türleri (diğer), Morganella morganii , Neisseria gonorrhoea1
(penisilin dirençli izolatları), Neisseria meningitidisx, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus
türleri1 (Proteus mirabilisx, Proteus penneri*, Proteus vulgarisx*), Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas
türleri (diğer)
*, Providentia rettgeri *, Providentia
türleri (diğer), Salmonella typhi
, Salmonella
türleri (tifoid olmayan), Serratia
türleri1 (Serratia marsescens*), Serratia
türleri (diğer)*, Shigella türleri, Vibrio
türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia
türleri (diğer)

*: Hem in vitro, hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle kromozomal p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmaların, amino- ve üreido-peni silini er, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pal Udum,
in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. Aeruginosa+ suşları seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma
türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia
türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides
türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri
1 (C. difficile
grubu hariç), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium
türleri (diğer), Gajfkia anaerobica (peptococcus), Peptostreptococcus
türleri1.

1: Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşları, p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

Not: p-laktamaz üreten Bacteroides
türlerinin birçoğu (özellikle B.fragilis)
dirençlidir. Clostridium difficile
dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difüzyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir.

Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/L’lık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm’dir (disk difüzyon testi)

* 2002 S. pneumoniae
sınır değerleri (NCCLS M100-S12), non-menenjit örnekler için <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (Duyarlı), 1 (Orta derece), ve >2 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

** 2002 Streptococcus viridans
grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S12)
<1 (Duyarlı), 2 (Orta derece), ve >4 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/litre’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlan, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir; 30 dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250 mg/l’lık düzeyler elde edilir, %1’lık lidokain çözeltisinde 500 mg EQİCEFT’in intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70 mg/Flık ortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım %100’dür

Dağılım: Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılarının da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır.

EQİCEFT’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/l’lik konsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlamr ve bağlanma oranı ilacın kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/litre’den düşük plazma konsantrasyonlarında %95, 300 mg/litre’lik plazma konsantrasyonlarında ise %85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. EQİCEFT enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde, serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/litre’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur.

Biyotransformasyon: Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon: EQİCEFT esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika5dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır. Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/ doğrusal olmavan durum: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yan ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yarı ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Yenidoğanlar: Yenidoğan bebeklerde ilk hafta dozun % 80’ i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yarı-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yarı ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlarında bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

Beyin omurilik sıvısı: EQİCEFT inflamasyonlu ve inflamasyonsuz meninkslerden geçer (eş zamanlı plazma konsantrasyonunun %4-l 7’si düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır).

5.3.   Klinik Öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.