5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Mukolitikler ATC kodu: R05CB15

Erdostein mukomodülatör, antibakteriyel, antioksidan ve antienflamatuar etki gösteren bir ön ilaçtır. Bağırsaklardan emilip dolaşıma geçtikten sonra hepatik dolaşımda üç metabolitine dönüşerek aktif hale geçer.

Mukusun bileşiminde yer alan glikoproteinlerdeki disülfit bağlarını kırarak mukolitik etki gösterir. Mukus üretimi ile vizkozitesini modüle ederek ve mukosiliyer transportu artırarak ekspektorasyonu kolaylaştırır.

Erdostein bakteri fimbriyasındaki disülfit bağını kırarak bakterinin mukozaya adezyonunu önler. Böylece antibiyotiklerle birlikte kullanıldığında sinerjik etki oluşturur.

Erdostein iki bloke edilmiş tiyol grubuna sahiptir. Bu tiyol grupları ile ortamda bulunan serbest oksijen radikallerini inhibe eder.

Glutatyon gibi endojen antioksidanların üretimini artırarak güçlü antioksidan etki gösterir. Ayrıca sürfaktan aktivitesini de artırır. Özellikle sigara içenlerde a1 antitripsin inaktivasyonu,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Erdostein oral alımdan sonra hızla absorbe olur.

300 mg’lık uygulamadan Tmax=1.18 ± 0.26 saat sonra plazma doruk konsantrasyonuna (Cmax=1.26 ± 0.23 |ig/mL) ulaşır ve ilk geçiş metabolizmasıyla süratle 1. biyolojik aktif metabolitine (M1) dönüşür.

M1 ise uygulamadan Tmax=1.48 saat sonra Cmax=3.46 |ig/mL’ye ulaşır. Gıdalar emilimini etkilemez.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 64.5’dur (% 50-86 arası).

Hayvan modellerinde başlıca böbreklere, kemiğe, omuriliğe ve karaciğere dağıldığı gösterilmiştir. Bronkoalveoler lavajda erdostein ve M1’in farmakolojik olarak aktif konsantrasyonları bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Emiliminden sonra süratle karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrayarak üç aktif metabolitine dönüşür ve başlangıçta sahip olduğu bloke tiyol grupları serbestleşir. İlk aktif metaboliti (M1) N-thiodiglycolyl-homocysteine’dir.

Üç aktif metabolitin plazma doruk konsantrasyonuna ulaşması sırası ile;

M1: Tmax= 1.1 - 2.2 saat

M2: Tmax= 2.5 - 4.6 saat

M3: Tmax= 2.3 - 4.8 saat

sürer.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü; Erdostein: T1/2 = 1.46 ± 0.6 saat M1: T1/2 = 1.62 ± 0.59 saat olarak ölçülmüştür.

İdrarda sadece M1 ve sülfatlar bulunur, dışkı ile atılımı ihmal edilebilir düzeydedir. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Erdosteinin plazma konsantrasyonu doza bağlı biçimde artış gösterir.

M1’in de plazma konsantrasyonu dozla birlikte, ancak değişmemiş erdostein ile doğrusal olmayanşekilde yükselir.

8 gün boyunca oral uygulanan günlük 600 ila 900 mg dozdan sonra birikim veya erdostein ve

M1’in metabolizmasında değişim gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı geleneksel çalışmalarda insanlara yönelik özel bir tehlike gösterilmemiştir.

Akut toksisite:

LD (fare, sıçan per os) > 5,000 mg/kg LD (sıçan i.p)> 5,000 mg/kg

LD (fare i.v)> 3,500 mg/kg

Uzun-dönem uygulamaya bağlı toksisite:

Sıçan (per os, 26 hafta) 1,000 mg/kg’a kadar toksisite görülmemiştir. Köpek (per os, 26 hafta) 2,000 mg/kg’a kadar toksisite görülmemiştir.

Fetal toksisite:

Sıçan (per os) 1,000 mg/kg’a kadar toksisite görülmemiştir. Tavşan (per os) 250 mg/kg’a kadar toksisite görülmemiştir.