5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Akne tedavisinde kullanılan topikal retinoidler ATC Kodu: D10AD51

Bu tıbbi ürün, tretinoin ve eritromisin kombinasyonudur:

Akne tedavisinde sıklıkla birden fazla terapi uygulansa dahi, sınıflandırma aynı kalmıştır: monoterapi çerçevesinde şiddetli, orta derece, minör-hafıf akne belirlenmiştir.

Bu tıbbi ürün tretinoin ve eritromisin kombinasyonu olup, her iki maddenin de özelliklerini taşır:

Tretinoinin etki mekanizması

Etkisi akne patojenliğine karşılık gelen etki mekanizmasına dayanır:

Tretinoin, akne unsurlarının oluşumunu önler: folliküler epiteli stimüle ederek birbirine yapışmamış keratinositlerin proliferasyonunu arttırır. Bu serbest boynuzsu hücreler sebum ilecilt yüzeyine boşaltılırlar. Boynuzsu hücreler tıkaç oluşturamazlar, böylelikle yeni akneunsurlarının oluşumu engellenmiş olur.

Tretinoin, retansiyona neden olan unsurların (açık komedonlar, mikrokistler) atılmasına yardımcı olur. Epidermisin yüzeyel deskuamasyonuna ek olarak, tretinoin folliküler epitelseviyesinde derin etki gösterir: Serbest boynuzsu hücrelerin proliferasyonunu stimüle eder,bununla birlikte bu hücrelerin oluşturduğu tıkaçların yapışmasını azaltarak mikrokist vekomedonların da atıhmım sağlar.

Tretinoin, inflamatuvar unsurların (papül ve püstüllerin) gelişimini de hızlandırır. İnflamatuvar dönemin başlangıcında uygulandığında, tretinoin folliküler duvarın inflamasyondan sorumluirritan ajanlara (keratin fragmanları, serbest yağ asidi eri gibi) permeabilitesini arttırır veböylece papül ve püstüllerin gelişimini ve atılmalarını hızlandırır. Bu nedenle, söz konusulezyonların kistik nodüllere dönüşmesini engeller.

Eritromisinin etki mekanizması

Makrolid grubundan bir antibiyotik olup, topikal akne tedavisinde şu etkileri gösterir:

Enflamasyona neden olan bakteri sayısında azalmayla orantısal olarak proteazların ve irritant serbest yağ asitlerinin seviyelerini azaltarak anti-inflamatuvar etki sağlar.

Propionibacterium acnes üzerindeki doğrudan etkisi aracılığıyla, pilosebasöz follikül içerisindeki sayıyı azaltarak antibiyotik etki oluşturur.

Eritromisinin antibakteriyel etki spektrumu

Kritik konsantrasyonlar duyarlı suşları orta derecede duyarlı suşlardan ve orta derecede duyarlı suşları dirençli suşlardan ayırır:

Duyarlı suşlar < 1 mg/L ve Dirençli suşlar > 8 mg/L

Bazı türler için, kazanılmış direnç prevalansı coğrafi bölge ve zamana göre değişkenlik gösterebilir. Bu nedenle, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde bölgesel direnç prevalansıhakkında bilgi sahibi olunması önem taşır. Bu veriler yalnızca bir bakteri suşunun söz konusuantibiyotiğe duyarlılığına ilişkin olasılıklar üzerine bir yön belirlemesini sağlayabilir.

Fransa’da bakteri suşları açısından bilinen direnç prevalansındaki değişkenlik aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

DİRENÇLİ TÜRLER Gram pozitif aerobik bakteriler

Corynebacterium jeikeium

Nocardia aesteroides

Gram negatif aerobik bakteriler

Acinetobacter

Enterobacteria

Pseudomonas

Anaerobik bakteriler

Fusobacterium

Diğerleri

Mycoplasma hominis_

* Metisilin direncinin sıklığı tüm stafılokoklarda yaklaşık %30 ila %50 olup, özellikle hastane ortamında bulunmaktadır.

Yorum: Bu spektrum eritromisinin sistemik formlarına karşılık gelir. Topikal farmasötik dozaj formlarıyla, in situ elde edilen konsantrasyonlar, plazma konsantrasyonlarına göre çok dahayüksektir. İn situ konsantrasyon kinetiği, antibiyotiğin aktivitesini değiştirebilen bölgeselfızikokimyasal koşullar ve ürünün in situ stabilitesi hakkında bazı belirsizlikler devametmektedir.

Emilim:

Çalışmalar, topikal eritromisin ve tretinoin kombinasyon uygulamasından sistemik eritromisin ve tretinoin emiliminin düşük olduğunu ve bu etkin maddeleri ayrı ayrı içerenbitmiş ürünlerden farklı olmadığını desteklemektedir. Topikal olarak uygulanan eritromisinciltten emilir görünmemektedir (analiz edilen hiçbir örnekten ölçülebilir düzeylerdeeritromisin elde edilmemiştir). Tretinoin ve eritromisinin bir jel formülasyonundabirleştirilmesi, ayrı ayrı etkin maddelerin emilim özelliklerini etkilememektedir.

Tretinoin ve retinoik asidin perkütanöz geçiş hızı topikal kullanıma yönelik preparatlar içerisinde değişken olsa da (farmasötik form, lokalizasyon, tedavi edilen yüzey, tedavi süresigibi) terapötik dozlarda düşük kalmaktadır.

Dağılım:

Eritromisin ve tretinoinin topikal uygulama sonrasında vücut boyunca dağılımı araştırılmamıştır; bunun nedeni bileşiklerin cilde uygulandıktan sonra ölçülebilir bir boyuttaemildiğine dair bir kanıt olmamasıdır.

Metabolizma:

Retinoik asit hızla metabolize olur (48 saat).

Eritromisinin, varsa cilt üzerindeki metabolizması ile ilişkili veri mevcut değildir. Sistemik uygulama sonrasında, eritromisin karaciğerde, sitokrom P450 IIA tarafından kataliz edilen birreaksiyon olan d-desozamin grubunun demetilasyonu ile inaktive edilir.

İnsan cildine topikal uygulama sonrasında tretinoinin metabolizmasını tariff eden çok az veri mevcuttur. Tretinoin sitokrom P450 enzimleri veya ciltteki diğer endojen oksidatif ajanlar veradikaller ile metabolize edilebilir.

Eliminasvon:

Topikal olarak uygulanan eritromisin veya tretinoinin ölçülebilir miktarlarda sistemik dolaşıma erişmesi olası değildir. Çok küçük miktarlarda eritromisin veya tretinoin emilirse, bunlarsırasıyla safra veya idrarda oksitlenecek ve atılacaktır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Eritromisin:

Eritromisin bazı ile karsinoj eni site çalışmaları yürütülmemi ştir.

Farelerde ve sıçanlarda diyetle uygulanan eritromisin stearata ilişkin karsinoj eni site çalışmaları tüm örij eni site kanıtı göstermemiştir.

Eritromisin bazı ile genotoksisite çalışmaları yürütülmemi ştir.

Eritromisin stearat, metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bakteriyel mutajenisite analizinde (Salmorıella typhimurium) mutajenik değildir ve Çin hamster över hücrelerindemetabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bir kromozom anomalisi analizinde vekardeş kromatid değişim analizinde genotoksik bulunmamıştır. Metabolik aktivasyonyokluğunda fare L5178Y lenfoma hücresi analizinde mutasyon sıklığında biyolojik ilgisişüpheli küçük bir artış gözlenmiştir.

Tretinoin:

Hayvanlarda tretinoin oral yolla, lokal yolla ve yüksek dozlarda teratojenik bulunmuştur, minör iskelet malformasyonlarmı uyarmaktadır.