5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidepresanlar, Selektif Serotonin geri alım inhibitörü ATC Kodu: N06AB10

Etki Mekanizması

Essitalopram, primer bağlanma yerine yüksek afiniteli, serotonin (5-HT) geri alımının selektif bir inhibitörüdür. Ayrıca serotonin taşıyıcısı üzerindeki allosterik bölgeye 1000 kat daha az afinite ile bağlanır.

Essitalopramın, aralarında 5-HT1A, 5-HT2, dopamin D1 ve D2 reseptörleri ile a1-, a2-, P- adenoreseptörleri, histamin H1, muskarinik, benzodiazepin ve opioid reseptörlerinin de bulunduğu bir grup reseptöre afinitesi azdır veya hiç yoktur.

Essitalopramın antidepresan etki mekanizmasının, santral sinir sistemindeki serotonerjik etki potansiyeline bağlı olduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalar, essitalopramın adrenerjik ve dopaminerjik nöron geri alımı üzerinde minimal etki oluşturmakla birlikte, oldukça seçici bir serotonin geri alım inhibitörü olduğunu göstermektedir. Essitalopram, 5-HT geri alım inhibisyonu ve 5-HT nöron atım hızı açısından R-enantiyomerine göre en az 100 kat daha etkilidir. Essitalopram, aralarında Na+, K+, Cl-, ve Ca++ kanallarının da bulunduğu çeşitli iyon kanallarına afinitesi azdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Essitalopramın emilimi tama yakın olup, besin alımından bağımsızdır. Çoklu doz sonrası maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ortalama (ortalama Tmaks) 4 saattir. Rasemik sitalopramda olduğu gibi essitalopramın da mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %80’dir.

Dağılım:

Oral alım sonrası görünür dağılım hacmi (Vd, p/F) yaklaşık 12-26 L/kg’dır. Essitalopramın ve ana metabolitlerinin proteine bağlanma oranı %80’in altındadır; yaklaşık %56 oranındadır.

Biyotransformasyon:

Essitalopram karaciğerde, demetillenmiş ve didemetillenmiş metabolitlerine metabolize olur. Her iki metabolit de farmakolojik olarak aktiftir. Alternatif olarak, azot oksitlenerek N-oksit metaboliti oluşturulabilir. Ana madde ve metabolitleri kısmen glukuronit olarak atılır. Çoklu doz sonrası, demetil ve didemetil metabolitlerin ortalama konsantrasyonları essitalopram konsantrasyonunun sırasıyla % 28-31 ve <%5’idir. Essitalopramın demetile metabolite biyotransformasyonu öncelikle CYP2C19 tarafından yapılır. CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinin de katılımı mümkündür. İn vitro çalışmalarda essitalopramın serotonin geri alımının inhibisyonunda S-demetil sitalopram ve S-didemetilsitalopram metabolitlerinden sırasıyla 7 ve 22 kez daha güçlü olduğu gösterilmiştir. Bu da essitalopramın metabolitlerinin antidepresan etkinliğinde önemli bir katkısı olmadığını desteklemektedir. S-demetil sitalopram ve S-didemetilsitalopramın serotonerjik alfa veya beta adrenerjik, dopamin, histamin, muskarinik ve benzodiazepin reseptörler dahil diğer reseptörlere afınitesi yoktur veya çok azdır. Ayrıca Na+, K+, Cl- ve Ca+2 dahil çeşitli iyon kanallarına bağlanmamaktadırlar. İn vitro çalışmalara göre CYP2C19, essitalopramın N-demetilasyonunda yer alan temel enzimlerdir.

Eliminasyon:

Çoklu doz sonrası eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2 P), yaklaşık 30 saattir ve oral plazma klerensi (CIoral) yaklaşık 0,6 L/dak.’dır. Ana metabolitler belirgin olarak daha uzun yarılama ömre sahiptir.

Essitalopram ve majör metabolitlerin karaciğer (metabolik) ve böbrek yollarıyla elimine edildiği düşünülür, dozun büyük kısmı idrarda metabolitler şeklinde atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Kinetiği doğrusaldır. Kararlı hal plazma seviyelerine yaklaşık 1 haftada erişilir. 50 nmol/litrelik ortalama kararlı hal konsantrasyonlarına (20-125 nmol/l) 10 mg’lık günlük dozla ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üstü):

Essitalopram yaşlı hastalarda genç hastalara göre daha yavaş elimine edilir. Sistemik açığa çıkma oranı (EAA), genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaklaşık %50 daha yüksektir.

Azalmış karaciğer fonksiyonu:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh kriterleri A ve B), essitalopram yarı ömrü yaklaşık iki kat daha uzundur ve normal karaciğer işlevi olan hastalara göre açığa çıkma oranı yaklaşık %60 daha yüksektir.

Azalmış böbrek fonksiyonu :

Rasemik sitalopramla, böbrek işlevi azalmış hastalarda (Clcr 10-53 ml/dakika) daha uzun yarı ömür ve açığa çıkma oranında hafif artış gözlenmiştir. Metabolitlerin plazma konsantrasyonları incelenmemiştir ancak artış gösterebilir.

Polimorfizm:

CYP2C19’un zayıf metabolize edicilerinin, hızlı metabolize edicileriyle karşılaştırıldığında, iki kat daha yüksek essitalopram plazma konsantrasyonuna sahip olduğu gözlenmiştir. CYP2D6’nın zayıf metabolize edicilerinin, essitalopramın açığa çıkma oranında belirgin bir değişikliğe neden olduğu görülmemiştir.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Sıçanlar üzerinde, sitalopram ve essitalopram ile yürütülen toksikokinetik ve toksikolojik çalışmalar benzer profil gösterdiklerinden, essitalopram ile tamamlanmış konvansiyonel preklinik çalışmalar yapılmamıştır. Bu nedenle, sitaloprama ait tüm bilgiler essitalopramda kullanılabilir.

Sıçanlar üzerinde yapılan karsılaştırmalı toksikolojik çalışmalarda sitalopram ve essitalopram, genel toksisiteye neden olan dozları kullanırken, tedaviden birkaç hafta sonra, konjestif kalp yetmezliği dahil, kardiyak toksisiteye neden olmuştur.

Sitalopram ve essitalopram ile uzun sureli tedavi edilen sıçanlarda, akciğer, epididim ve karaciğer gibi bazı dokularda fosfolipid içeriği artışı gözlenmiştir. Epididim ve karaciğerdeki bulguların, insanlardaki maruz kalmayla benzer olduğu görülmüştür. Etki geri dönüşümlüdür, tedavinin sonlandırılmasıyla ortadan kalkar.

Sıçanlar üzerinde yapılan gelişme ile ilgili toksisite çalışmalarında, klinik kullanım süresince ulaşılan aşırı maruz kalmalarda, EAA sürelerindeki maruz kalmalarda embriyotoksik etkiler gözlenmiştir. Malformasyon sıklığında bir artış belirtilmemiştir. Bir pre- ve postnatal çalışma, klinik kullanım süresince ulaşılan aşırı maruz kalmalarda, EAA sürelerindeki maruz kalmalarda laktasyon periyodunda hayatta kalmada azalma göstermiştir.