5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01X X11

Etki mekanizması:

Estramustin fosfat (EMP) kendine özgü çift yönlü etki mekanizmasına sahip bir antitümör ajandır. Estramustin fosfat metabolizmasının ürünü olan östron ve östradiol, antigonadotropik aktivite göstererek, testosteron düzeylerini cerrahi kastrasyon sonrası erişilen değerlere yakın düzeyde düşürür. Ana bileşiğin defosforilasyonu sonucu açığa çıkan sitotoksik metabolit estramustin, daha sonra estromustine metabolize olur; bu iki metabolitin tümör hücreleri üzerinde antimitotik etkileri vardır. Bu etkiler, metafaz aşamasında mikrotubulus oluşumu inhibisyonu ve interfaz aşamasında mikrotubulus yıkımına bağlıdır. Mikrotubuluslar üzerindeki bu etki, in vivo olarak, insan prostat tümörü ksenograflarında da gösterilmiştir. Mikrotubulus polimerizasyonunun estramustin tarafından inhibisiyonunun, tubulin ile doğrudan etkileşmeye bağlı olduğu kanıtlanmıştır. Buna ek olarak, estramustin ile mikrotubulusa bağlı proteinler arasında da etkileşme olduğu gösterilmiştir.

Estramustinin, dirençli hücre dizilerinde P-glikoprotein fonksiyonunu modüle ettiği, bu yolla hücre içi ilaç birikimini artırarak, eş zamanlı olarak uygulanan sitotoksik ilaçların sitotoksisitesini arttırdığı gösterilmiştir. Bu modülatör etkinlik, in vitro insan prostat tümör hücrelerinde estramustin ile paklitaksel, vinblastin, etoposit ve doksorubisin gibi diğer ajanlar arasında bulunduğu belirlenen sinerjinin temelini oluşturabilir.

Estramustin ve etopositin, in vivo olarak sıçan prostat tümörlerindeki sinerjistik etkisini kanıtlayan veriler de bu hipotezi desteklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

Oral yolla kapsül formu uygulanan bir hastada, radyoizotopla işaretlenmiş EMP’nin emilimi incelenmiştir. İntravenöz uygulamayla kıyaslandığında, oral emilimin yaklaşık %75 düzeyinde olduğu saptanmıştır.

Dağılım:

EMP bir ön-ilaçtır. Gastrointestinal kanalda hızla defosforilasyona uğrayarak estramustine dönüşür ve oral uygulama sonrası plazmada değişmemiş EMP’ye rastlanmaz. EMP’nin proteine bağlanma oranı %99’dur.

Biyotransformasyon:

Estramustin, plazmadaki major bileşik olan estromustine metabolize olur. Estromustinin rölatif biyoyararlanımı (AUCpo /AUCiv) yüksek olup, açlık halinde hastalardaki düzeyi %90’a ulaşır. Hem estramustin, hem de estromustin sitotoksik etki gösterir ve her ikisinin de proteine bağlanma düzeyleri yüksektir. Estromustinin eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 80 saattir. Estramustin ve estromustin daha sonra yeniden metabolize olur ve sırasıyla östradiol ve östrona dönüşürler.

Eliminasyon:

Estramustin ve estromustin safra ve feçes yoluyla atılır, idrarda bulunmazlar. Östradiol ve östron ise daha sonra metabolize olarak, kısmen idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

EMP’nin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri, oral veya intravenöz uygulama sonrası, verilen dozla paralellik gösterir. Metabolitlerin kararlı düzeyleri, uzun süreli oral tedavide de değişiklik göstermez. EMP tedavisi sonrasında, insan prostat tümör dokularında estramustin ve estromustin saptanmıştır. Hastalarda, estramustin ve estromustinin tümör dokusundaki düzeyinin, plazma düzeyinden daha yüksek olduğu ortaya çıkarılmıştır. Bunun nedeni muhtemelen, estramustin ve estromustinin prostat tümör dokusunda varlığı gösterilen bir proteine bağlanarak burada tutulmasıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlarda, estramustin fosfat’ın (EMP) oral LD50 değeri 2000 mg/kg’dan fazladır. İntravenöz LD50 değerleri fareler ve sıçanlar için sırasıyla 440 ve 192 mg/kg, köpekler içinse 400-800 mg/kg’dır. Tek bir doz sonrası başlıca hedefler, hemolenfopoetik ve endokrin sistemler ile dişi ve erkek üreme organlarıdır. Tekrarlanan uygulamalar sonrasında görülen toksik etkiler, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda incelenmiştir. Oral ve intravenöz yolla uygulanan EMP’nin başlıca hedefleri, yukarıda sayılan hayvan türlerinde, hemolenfopoetik ve endokrin sistemler ile dişi ve erkek üreme organlarıdır. Köpekler ve maymunlarda, söz konusu organ ve sistemlerde gözlenen değişiklikler daha ziyade bileşiğin östrojenik etkilerine bağlıyken, sıçanlarda östrojenik ve sitotoksik etkiler bir arada görülür.

Karsinojenezis, Mutajenezis, Doğurganlık Bozukluğu

Östrojenlerin bazı hayvan türlerine uzun süre devamlı uygulanması göğüs ve karaciğer karsinomlarının sıklığında artışa neden olmaktadır. Yapısal olarak EMCYT’e benzeyen bileşikler farelerde karsinojeniktir. EMCYT’nin insanlar üzerinde karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Estramüstin fosfat sodyumun mutajenitesinin gösterilmesi amacıyla Ames metodu kullanılarak yapılan testlerin başarısız sonuçlanmasına rağmen, estradiol ve azot hardalı (nitrojen mustard)’nın üreme organları için toksik ve potansiyel olarak mutajenik ve karsinojenik olduğu bilinmektedir. Bu yüzden östrojen tedavisi görüyor iken iktidarsızlık görülen bazı hastaların EMCYT aldıklarında cinsel güçlerini geri kazanmış olmalarından dolayı, hastanın kontraseptif önlemler alması önerilmektedir.