İstenmeyen etkiler

Yan etkilerle ilgili bilgiler en az bir defa 5 gün boyunca 52 mg/m2/gün klofarabin uygulanan ALL veya akut miyeloid lösemili (AML) 115 hastanın (>1 ve <21 yaş) yer aldığı klinik çalışmalardan elde edilen verilere göre oluşturulmuştur. Yan etkiler sistem organ sınıfına ve sıklığına göre (çok yaygın [>1/10]; yaygın [>1/100 ila <1/10]; yaygın olmayan [>1/1000 ila <1/100]; seyrek [>1/10000 ila 1/1000] ve çok seyrek [<1/10000]) aşağıdaki tabloda sıralanmıştır. Pazarlama sonrası dönemde raporlanan yan etkiler de tabloya eklenmiş olup sıklığı “bilinmiyor” (eldeki verelere göre hesaplanamamaktadır) olarak belirtilmiştir. Her sıklık gruplaması içinde yan etkiler azalan önem durumlarına göre sıralanmıştır.

İleri evre ALL veya AML’li hastalar, kendilerinde oluşan yan etkilerin altta yatan hastalıkları, bu hastalığın progresyonu ve birçok tıbbi ürünün eş zamanlı uygulanması ile

ilgili çeşitli semptomlara bağlı olup olmadığının değerlendirilmesini zorlaştıran karışık medikal durumlara sahip olabilirler.

Hemen hemen tüm hastalar (%98) çalışmanın araştırmacısı tarafından klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülen en az bir yan etki deneyimlemiştir. En sık raporlananlar bulantı (hastaların %61’i), kusma (%59), febril nötropeni (%35), baş ağrısı (%24), raş (%21), diyare (%20), prürit (%20), pireksi (%19), palmar-plantar eritrodisastezi sendromu (%15), yorgunluk (%14), anksiyete (%12), mukozal inflamasyon (%11) ve kızarma (%11). 68 hastada (%59) klofarabin ile ilişkili en az bir ciddi yan etki oluşmuştur. Bir hasta 52 mg/m2/gün klofarabin uygulandıktan sonra, klofarabinle ilişkili olduğu düşünülen evre 4 hiperbilirübinemi nedeniyle ilacı kesmiştir. Üç hasta çalışma araştırmacısı tarafından klofarabinle alakalı olduğu düşünülen yan etkiler nedeniyle ölmüştür: bir hasta solunum sıkıntısı, hepatoselüler hasar ve kapiler sızıntı sendromu; bir hasta VRE sepsis ve çoklu-organ yetmezliği; ve diğer hastada septik şok ve çoklu organ yermezliği nedeniyle hayatını kaybetmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: klofarabin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen hematolojik laboratuvar anomalileri: anemi (%87.7; 100/114); lenfopeni (%82.3; 93/113), nötropeni (%63.7; 72/113) ve trombositopeni (%80.7; 92/114). Bu olayların büyük bir çoğunluğu evre >3’ tür.

Vasküler hastalıklar: 115 hastanın 64’ü (%55.7) en az bir vasküler hastalık yaşamışlardır. 115 hastadan 23’ü klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülen bir vasküler hastalık deneyimlemiş olup, en sık raporlananlar kızarma (13 olay, ciddi olmayan) ve hipotansiyondur (5 olay; tümü ciddi olarak değerlendirilen). Ancak bu hipotansif olayların çoğunluğu karışık ciddi enfeksiyonları olanlarda bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar: Hastaların yüzde ellisi en az bir kardiyak bozukluk yaşamıştır. 115 hastadan 11’inde görülen bu bozuklukların klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülmüş olup, bunlardan hiçbiri ciddi değildir ve en sık raporlanan kardiyak hastalık taşikardi (%35); hastaların %6.1’inin (7/115) taşikardisi klofarabin ile ilgili olarak

değerlendirilmiştir. Kardiyak advers olayların büyük bir çoğunluğu ilk iki kürde bildirilmiştir.

Perikardiyal efüzyon ve perikardit hastaların %9’unda (10/115) bir advers etki olarak raporlanmıştır. Bunlardan üçü klofarabinle alakalı olarak değerlendirilmiştir; perikardiyal efüzyon( x 2 olay, biri ciddi) ve perikardit (1 olay, ciddi olmayan). Hastaların büyük bir kısmında (8/10) perikardiyal efüzyon ve perikardit asemptomatik ve ekokardiyografik değerlendirmede klinik olarak önemi olmayan veya az öneme sahip olarak düşünülmüştür. Bununla birlikte, ilgili bazı hemodinamik uyumu olan 2 hastada perikardiyal efüzyon klinik olarak önemlidir.

Enfeksiyonlar ve enfestasvonlar: hastaların %48’inde klofarabin tedavisi uygulanmadan önce bir veya daha fazla devam eden enfeksiyona sahiptir. Hastaların toplam %83’ü klofarabin tedavisinden sonra en az bir enfeksiyon; fungal, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar dahil yaşamıştır. 21 (%18.3) olayın klofarabinle ilgili olduğu

düşünülmüştür; kateterle ilgili enfeksiyon (1 olay), sepsis (2 olay) ve septik şok (2 olay; 1 hasta ölmüştür) ciddi olarak değerlendirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: 115 hastadan 41’i en az bir böbrek veya idrar yolu ile ilgili yan etki ile karşılaşmıştır. Pediyatrik hastalarda en prevalan yan etki kreatinin yükselmesidir.hastaların %8’inde evre 3 veya 4 kreatinin yükselmesi görülmüştür. Nefrotoksik tıbbi ürünler, tümör lizis ve tümör lizisle birlikte hiperürisemi böbrek toksisitesine katkıda bulunabilir. Hematüri tüm hastaların %13’ünde gözlenmiştir. 115 hastada böbrekle ilgili 4 yan etkinin klofarabinle ilgili olduğu düşünülmüştür, bunların hiçbiri ciddi değildir; hematüri (3 olay) ve akut böbrek yetmezliği (1 olay).

Hepato-biliver hastalıklar: Karaciğer klofarabin toksisitesi için potansiyel hedef organdır ve hastaların %25.2’si en az bir hepato-biliyer hastalık yan etkisi ile karşılaşmıştır. 6 olayın klofarabin ile ilgili olduğu düşünülmüştür; akut kolesistit (1 olay), kolelitiyaz (1 olay), hepatoselüler hasar (1 olay; hasta ölmüştür) ve hiperbilirübinemi (1 olay; hasta tedaviyi kesmiştir) ciddi olarak değerlendirilmiştir. Veno-oklüzif hastalığı (VOD) içeren iki pediyatrik raporun (%1.7) çalışma ilacıyla alakalı olduğu düşünülmüştür.

Bununla birlikte, klofarabin kullanan 50/113 hastada en az şiddette (en az ABD NCI CTC Evre 3) yüksek ALT, 36/100 hastada yüksek AST ve 15/114 hastada yüksek bilirübin düzeyi mevcuttur. ALT ve AST’de oluşan yükselmelerin büyük bir kısmı klofarabin uygulamasının 10 günü içerisinde gerçekleşir ve 15 gün içerisinde <evre 2 düzeyine döner. Var olan takip verilerine göre bilirübin yükselmelerinin büyük bir çoğunluğu 10 gün içinde <evre 2 düzeyine döner.

Sistemik İnflamasvon Yanıt Sendromu (SIRS) veya kapiler sızıntı sendromu: SIRS, kapiler sızıntı sendromu (sitokin kinaz belirti ve semptomları örn. taşikardi, taşipne, hipotansiyon, pulmoner ödem) pediyatrik hastaların %5’inde (6/115) bir yan etki olarak raporlanmıştır (5 ALL ve 1 AML).13 tümör lizis sendromu, kapiler sızıntı sendromu veya SIRS raporlanmıştır; SIRS (2 olay, her ikisi de ciddi olarak değerlendirilmiştir), kapiler sızıntı sendromu (4 olay, 3’ü ciddi ve ilaçla ilgili olarak değerlendirilmiştir), ve tümör lizis sendromu (7 olay, 6’sı ilaçla ilgili ve 3’ü ciddi olarak değerlendirilmiştir).