5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03A XI5

Zonisamid, kimyasal yapı olarak diğer antiepileptik ilaçlara benzemeyen, sülfonamid türevi bir antiepileptik ilaçtır.

Zonisamidin antikonvülsan aktivitesi bir kaç türde indüklenmiş veya doğal nöbetlerde, farklı modellerde değerlendirilmiştir. Bu modellerde zonisamid geniş spektrumlu anti-epileptik etkinlik göstermiştir.

Zonisamid maksimal elektroşok nöbetleri engeller ve nöbetlerin korteksten sub-kortikal yapılara yayılımı da dahil olmak üzere nöbet dağılımını sınırlar ve epileptojenik odak aktivitesini baskılar. Fenitoin ve karbamazepinin aksine zonisamid tercihen korteksten kaynaklanan nöbetler üzerinde etki eder.

Zonisamidin etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır ancak, voltaj hassasiyeti olan sodyum ve kalsiyum kanalları üzerinden etki ettiği, bu şekilde senkronize nöronal ateşlemeyi bozarak, nöbet deşarjını yayılımını azalttığı ve takip eden epileptik aktiviteyi engellediği görülmektedir. Zonisamid GABA tarafından düzenlenmiş nöronal inhibisyon üzerinde düzenleyici etkisi bulunmaktadır.

Emilim:

Zonisamid oral uygulamayı takiben tamamen emilir ve genellikle pik serum veya plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 2-5 saatte ulaşır. İlk geçiş mekanizmasının ihmal edilebilir olduğu düşünülmektedir. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100 olarak hesaplanmıştır. Her ne kadar pik plazma ve serum konsantrasyonları gecikebilse de oral biyoyararlanımı yiyecekler ile etkilenmez.

Zonisamid EAA ve Cmaks değerleri 100-800 mg arasında tek doz ve 100-400 mg çoklu dozu takiben lineer olarak artar. Kararlı durumdaki artış doza bağlı olarak, zonisamidin eritrositlerin doyurulabilir bağlanmasından dolayı beklenenden bir miktar daha yüksekti. Kararlı duruma 13 günde ulaşılmıştır. Tek doza kıyasla beklenenden bir miktar daha fazla birikme oluşur.

Dağılım:

Zonisamid insan plazma proteinlerine %40-50 oranında bağlanır. İn vitro çalışmalarda bu durum diğer antiepileptik ilaçlann (fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin ve sodyum valproate) varlığında etkilenmemiştir. Görülen dağılım hacmi erişkinlerde yaklaşık 1.1 - 1.7 l/kg olması zonisamidin dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Eritrosit /plazma oranı düşük konsantrasyonlarda 15, yüksek konsantrasyonlarda yaklaşık 3’tür.

Biyotransformasvon:

Zonisamid esas olarak ana ilacın benzisoksal halkasının redüktif bölünme sırasında CYP3A4 ile 2-sülfamoilasetilfenol (SMAP) oluşması ve N-asetilasyon ile metabolize olur. Ana ilaç ve SMAP ek olarak glukurone de olur. Plazmada saptanabilen metabolitlerin antikonvülsan aktivitesi bulunmamaktadır. Zonisomidin kendi metabolizmasını indüklediğin dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Zonisamidin kararlı durumda görülen klerensi oral uygulamadan sonra 0.70 l/saat, terminal yanlanma ömrü CYP3A4 indükleyiçilerin yokluğunda yaklaşık 60 saattir. Eliminasyon yanlanma ömrü dozdan bağımsızdır ve tekrarlanan uygulamadan etkilenmez. Doz aralığında serum veya plazma konsatrasyonlarında dalgalanma düşüktür (<%30). Değişmeyen ilaç ve zonisamid metabolitlerinin ana atılım yolu idrarladır. Değişmemiş zonisamidin renal klerensi nispeten düşüktür (yaklaşık 3.5 ml/dak), dozun yaklaşık %15-30’u değişmeden atılır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

EXCEGRAN için belirgin doz-konsantrasyon-cevap ilişkisi tarif edilmemiştir. Aynı doz seviyeleri karşılaştırıldığında yüksek vücut ağırlığı olan bireylerde düşük kararlı durum konsantrasyonlan gözlenmiştir ancak bu etki nispeten orta derecelidir. Kararlı durum dozlannda, yaş (> 12 yaş) ve cinsiyetin vücut ağırlığı ayarlamasını takiben epileptik hastalarda zonisamid maruziyeti üzerinde belirgin etkisi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

de genç (21-40 yaş) ve yaşlılar arasında ( 65-75 yaş) klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz zonisamidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile pozitif olarak ilişkilidir. Zonisamid plazma EAA, kreatinin klerensi <20 ml/dak olan hastalarda %35 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Zonisamid’in farmakokinetiği karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalardan elde edilmemiş fakat klinik kullanıma yakın maruziyet seviyelerinde köpeklerde gözlenmiş bulgular, artmış metabolizma ile ilişkili karaciğer değişiklikleridir (büyüme, koyu kahverengi renk değişimi, sitoplazmada konsantrik lamellar cisimcikler ve sitoplazmik vakuolizasyon ile birlikte hafif hepatosit büyümesi).

Zonisamid genotoksik ve karsinoj enik potansiyele sahip değildir.

Zonisamid, organogenez döneminde insanlardaki terapötik seviyelere benzer veya daha düşük zonisamid dozaj ve maternal plazma seviyelerinde uygulandığında farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde gelişimsel anormalliklere neden olmuş, maymunlarda embriyo ölümü ile sonuçlanmıştır.