5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kardiyovasküler sistem/ Serum lipidlerini düşürücü ilaçlar/

Kolesterol ve trigliserid düşürücüler/ Fibratlar ATC KODU : CIO AB 05

Fenofibrat insanlarda bildirilen lipid düzenleyici etkilerini PPARa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha) adlı enzimin aktivasyonu aracılığı ile gerçekleştiren bir fibrik asit türevidir.

PPARa’nın aktivasyonu aracılığı ile, fenofibrat lipoprotein lipazı aktive etmek ve apoprotein C III üretimini azaltmak suretiyle lipolizi ve trigliseritçe zengin aterojenik partiküllerin plazmadan eliminasyonunu artırır. PPARa’nın aktivasyonu, apoprotein Al ve A IFnin sentezinde de bir artışa neden olur.

Fenofibratın lipoproteinler üzerine yukarıda bildirilen etkileri apoprotein B içeren çok düşük ve düşük yoğunluklu fraksiyonlarda (VLDL ve LDL) azalmaya ve apoprotein Al ve Ali içeren yüksek yoğunluklu (HDL) lipoprotein fraksiyonlarında artışa neden olur.

Buna ek olarak, VLDL fraksiyonlarının sentez ve katabolizmalarının modülasyonu yoluyla, fenofibrat LDL’nin klirensini artırarak küçük yoğun LDL’yi azaltır. Küçük yoğun LDL, koroner kalp hastalığı riski yüksek olan hastalarda sıklıkla yükselmiş durumdadır (aterojenik lipoprotein fenotipi).

Yapılan klinik çalışmalarda fenofibrat, total kolesterolü %20-25, trigliseridleri %40-55 oranında azaltmış; HDL kolesterolü % 10-30 artırmıştır.

LDL kolesterol düzeylerinin %20-35 oranında düşürüldüğü hiperkolesterolemik hastalarda, kolesterol üzerine kapsamlı etki, hepsi de aterojenik risk işaretleri olan, total kolesterol/ HDL kolesterol, LDL kolesterol / HDL kolesterol veya Apo B / Apo Al oranlarında düşme ile sonuçlanır.

LDL kolesterol ve trigliseridler üzerine anlamlı etkisi nedeniyle, fenofibrat ile tedavi tip II diyabet hastaları gibi sekonder hiperlipoproteinemi dahil olmak üzere tek başına veya hipertrigliserideminin de eşlik ettiği hiperkolesterolemik hastalarda yararlı olmalıdır.

Halen, aterosklerotik komplikasyonların primer veya sekonder önlenmesinde fenofibratın etkinliğini gösteren uzun süreli kontrollü klinik araştırmaların sonuçları mevcut değildir.

Kolesterolün damar dışı birikintileri (tendinöz ve tüberöz ksantom) fenofibrat tedavisi sırasında belirgin bir şekilde azaltılabilir, hatta, tamamen yok edilebilir.

Fenofibrat ile tedavi edilen, fibrinojen düzeyleri yüksek hastalarda, Lp(a) düzeyleri yükselmiş hastalarda olduğu gibi, bu parametrede anlamlı düşüşler görülmüştür. C Reaktif Protein gibi diğer enflamatuvar işaretlerde de fenofibrat tedavisi ile azalma görülür.

Fenofibratın ürik asit düzeylerinde yaklaşık %25 azalmaya neden olan ürikozürik etkisi, hiperürisemisi olan dislipidemik hastalarda ek bir yarar olarak kabul edilmelidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

FENOGAL, Lidose teknolojisi ile fenofibrat biyoyararlanımının yüksek olduğu bir preparattır.

Emilim:

İlaç, oral yoldan verilişinden 4-5 saat sonra plazmada doruk konsantrasyona erişir. Devamlı tedavi sırasında bireylerde plazma konsantrasyonları düzenlidir. Besinlerle verildiğinde fenofibratın emilimi artar.

Dağılım:

Fenofibrik asit plazma albüminine kuvvetli bağlanır (%99’dan fazla).

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Plazmada, ana metabolit fenofibrik asit olup değişikliğe uğramamış madde tespit edilemez. İlaç başlıca idrar içinde atılır. İlacın hemen hemen tamamı 6 günde elimine edilir. Fenofibrat başlıca fenofibrik asit ve glukuronid konjugatı şeklinde atılır. Yaşlı hastalarda total plazma klirensinde bir değişiklik görülmemiştir.

Plazma yarı ömrü:

Fenofibrik asidin plazma eliminasyon yarı ömrü -20 saattir.

Tek doz ve tekrarlanan dozların uygulanmasını takiben yapılan kinetik çalışmalar ilacın birikmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite çalışmalarında fenofibratın spesifik bir toksisitesi görülmemiştir.

Fenofibratın mutajenliği ile ilgili çalışmaların sonuçları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yüksek dozlarda, peroksizom proliferasyonuna atfolunan, karaciğer tümörleri bulunmuştur. Bu değişiklikler küçük kemiricilere özgü olup diğer hayvan türlerinde gözlenmemişlerdir. Bu bulgular ilacın insanlardaki terapötik kullanımını etkilemez.

Fare, sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda herhangi bir teratojenik etki görülmemiştir. Anne için toksik olan doz aralığında embriyotoksik etkiler görülmüştür. Yüksek dozlarda, gebelik süresinde uzama ve doğum sırasında güçlükler görülmüştür. Fertilite üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir.