5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral sefalosporinler grubu. ATC: J01DD08

Etki mekanizması:

Oral yoldan kullanılan bir sefalosporin olan sefıksim, yapısı, spektrumu ve betalaktamaz dayanıklılığı ile parenteral kullanılan bir sefalosporin olan sefotaksime benzer. Sefıksim, bu molekül grubunun tüm temsilcileri gibi bakterisit etki gösterir. Sefıksimin etki mekanizması bakteri hücre duvar sentezini inhibe etmesi temeline dayanır.

Sefıksim, betalaktamazlara yüksek düzeyde dayanıklı olduğundan, birçok penisilin dirençli ve bazı sefalosporinlerin dirençli patojenler sefıksime duyarlıdır.

Sefıksim aşağıdaki patojenlere genellikle etki gösterir:

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens.

Dirençli mikroorganizmalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

400 mg sefıksimin oral yoldan alınmasından 3-4 saat sonra 2.5 ile 4.9 mcg/mL ortalama maksimum serum konsantrasyonları oluşur.

Dağılım:

Sefıksimin serum albuminine bağlanma oranı yaklaşık olarak % 65 civarındadır.

Sefıksimin vezikül sıvısındaki konsantrasyonu serumdakinden biraz daha yüksek ölçülmüştür (ortalama olarak eş zamanlı serum konsantrasyonunun % 133’ü kadar), ancak, doruk konsantrasyonu serumdan 6.7 saat sonra elde edilmiştir.

Sefıksimin 400 mg tek doz uygulamasından sonra önemli patojenlerin MIC değerlerini 24 saatten daha uzun bir süre aşan idrar konsantrasyonlan oluşmaktadır.

Safrada yüksek konsantrasyonlara ulaşılmaktadır. Kolesistektomi öncesi 2 gün süreyle 2x200 mg/gün sefıksim uygulanan hastalarda son dozdan 13-17 saat sonra safrada ortalama konsantrasyon olarak

199.3 mcg/mL saptanmıştır.

Aşağıdaki vücut doku ve sıvılarına ilişkin konsantrasyonlar da saptanmıştır:

4 mg/kg uygulamadan 5 saat sonra sağ tonsilde ortalama 0.74 mcg/g, sol tonsilde ise 0.53 mcg/g; akciğer dokusunda 200 mg uygulamadan 7.8 saat sonra 0.99 mcg/g, 400 mg uygulamadan sonra ise 1.76 mcg/g; birkaç gün 2x100 mg/gün uygulamayı takiben son dozdan 2-3 saat sonra orta kulak akıntısında >1 mcg/mL; 200 mg uygulamadan 2-4 saat sonra sinüs mukozasında 1.2-1.4 mcg/g; balgamda 100 mg uygulamadan sonra 0.02-0.05 mcg/mL.

Biyotransformasvon:

Sefıksimin metabolize olduğuna ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma süresi 3-4 saattir ve bu durum uygulanan doz ve galenik formülasyondan bağımsızdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Parenteral uygulamadan sonra 3.5 g/kg ile 10 g/kg arası LD50 değerleri gözlenmiştir, oral uygulamadan sonra 10 g/kg’lik maksimum dozlar genellikle tolere edilmiştir. Toksisite çalışmalarında mükerrer uygulamada gastrointestinal sistem ve böbreklerde madde bağımlı etki gözlenmiştir. Diğer sefalosporinler gibi sefıksim de potensiyel olarak nefrotoksik kabul edilir.

3 haftalık köpeklere oral yoldan 400 mg/kg/gün dozunda 5 hafta süreyle sefıksim uygulaması böbreklerde tübüler epitel nekrozuna yol açmıştır. Bu çalışmada nontoksik doz 100 mg/kg/gün olarak saptanmıştır ki bu da normal terapötik dozun yaklaşık 15 katı civarındadır. Erişkin köpeklere 14 gün süreyle 1 g/kg/gün dozunda sefıksimin intravenöz uygulanmasından sonra nefrotoksisitenin histolojik belirtileri (önce nekroz sonrasında ise renal tübüllerin rejenerasyonu) gözlenmiştir.

Sıçanlarda, sefıksimin 1 yıl süreyle 1 g/kg/gün dozunda uygulanması böbrek ağırlığında artış ve proteinüri ile birlikte kronik nefropatiye yol açmıştır. Tarif edilen diğer bulgular çekum genişlemesi ya da büyümesi olmuştur ki bu, antibiyotik kullanımına bağlı olarak bilinen bir durumdur.

Tavşanlarda, sefıksim küçük dozlarda bile toksisiteye yol açmıştır, bu durum her şeyden önce Gram pozitif barsak florasındaki bozulmalara bağlı olmuştur. Sıçanlarda ve tavşanlarda tek doz ya da birkaç parenteral uygulamadan sonra proksimal renal tübüllerdeki toksik etki için eşik değer 500 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir.

Üç hayvan türünde (sıçan, fare, tavşan) yapılan çalışmalarda teratojenik özelliğe ilişkin herhangi bir bulgu görülmemiştir. Sıçanlarda perinatal ya da postnatal gelişimde veya fertilite üzerinde olumsuz bir etki görülmemiştir. Sefıksim plasentayı geçer. Umblikal kord kanındaki konsantrasyonlar maternal serum konsantrasyonunun 1/6 - 1/2‘si kadardır. İnsan sütünde sefıksim saptanmamıştır. Gebelik ve laktasyon döneminde uygulanmasına ilişkin sadece sınırlı veri bulunmaktadır.

Çeşitli in vitro ve in vivo testler negatif çıkmıştır. Sefıksimin insanlarda herhangi bir mutajenik etkisi güvenilir bir şekilde ekarte edilmektedir.