5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiinflamatuvarlar ve Antiromatik Ürünler ATC Kodu: M01AC05

Lornoksikam, analjezik özellikleri olan nonsteroid antiinflamatuvar bir ilaçtır ve oksikamlar sınıfına aittir. Lornoksikamın etki mekanizması esas olarak prostaglandin sentezinin inhibisyonu (siklooksijenaz enziminin inhibisyonu) ile ilişkili olup, periferik nosiseptörlerin duyarsızlaştırılmasına ve sonuç olarak inflamasyonun inhibisyonuna yol açmaktadır. Nosisepsiyon üzerinde, antiinflamatuvar etkilerden bağımsız olduğu düşünülen merkezi bir etki de ileri sürülmüştür.

Lornoksikamın yaşamsal bulgular (örneğin; vücut sıcaklığı, solunum hızı, kalp hızı, kan basıncı, EKG, spirometri) üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Lornoksikamın analjezik özellikleri ilacın geliştirilmesi sırasında çeşitli klinik çalışmalarda başarıyla gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Lornoksikam gastrointestinal yoldan hızla ve hemen hemen tamamen emilir.Maksimum plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. Lornoksikamın mutlak biyoyararlılığı, %90-100’ dür. Hiç ilk geçiş etkisi gözlenmemiştir. Ortalama eliminasyon yanlanma ömrü, 3-4 saattir.

Lornoksikamın yemeklerle birlikte alınması Cmaks’ı yaklaşık %30 oranında azaltır ve Tmaks

1,5 saatten 2,3 saate çıkar. Lornoksikamın (eğri altında kalan alan (EAA) üzerinden hesaplandığı kadanyla) emilimi %20
’ye varan oranda azaltılabilir.

Dağılım:

Lornoksikam, plazmada değişmemiş formda ve hidroksillenmiş metaboliti olarak bulunur. Lornoksikamın plazma proteinine bağlanma oranı %99 olup, konsantrasyona bağımlı değildir. Biyotransformasyon:

Lornoksikam karaciğerde yaygın bir biçimde, esas olarak hidroksilasyon yoluyla inaktif 5-hidroksilornoksikama metabolize olur. Lornoksikamın bu biyotransformasyonunda CYP2C9 rol oynar. Genetik polimorfizmden dolayı, bu enzim için yavaş ve kapsamlı metabolize ediciler bulunmaktadır ve bu da yavaş metabolize edicilerde lornoksikam plazma düzeylerinde belirgin artışa yol açabilmektedir. Hidroksillenmiş metabolit herhangi bir farmakolojik etkinlik göstermez. Lornoksikam tamamen metabolize olur ve yaklaşık 2/3’ ü karaciğer yoluyla ve 1/3 ’ ü böbrekler yoluyla inaktif madde olarak atılır.

Hayvan modellerinde test edildiğinde, lornoksikam karaciğer enzimlerini indüklememiştir. Klinik çalışma verilerinden, önerilen dozaja göre verildiğinde tekrarlanan uygulamalardan sonra lornoksikam birikimine ilişkin hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Bu bulgu, bir yıllık çalışmalardan elde edilen ilaç izleme verileriyle desteklenmektedir.

Eliminasyon:

Ana bileşiğin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, 3-4 saattir. Oral uygulamadan sonra yaklaşık %50’ si feçeste ve %42’ si böbrekler yoluyla, esas olarak 5-hidroksilomoksikam olarak atılır. Glukokonjugat metabolitleri ürin ve feçesle atılır ve yanlanma ömrü yaklaşık 11 saattir.

65 yaş üzerindeki yaşlı hastalarda, klerens %30-40 oranında azalır. Azalan klerensin dışında, yaşlı hastalarda lornoksikamın kinetik profilinde anlamlı hiçbir değişiklik yoktur.

Günde 12 mg ve 16 mg dozlarla 7 günlük tedaviden sonra, kronik karaciğer hastalığı olan hastalardaki birikim dışında, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda lornoksikamın kinetik profilinde anlamlı hiçbir değişiklik bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lornoksikamın doğrusallık/doğrusal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Yapılan bütün toksisite çalışmaların birçoğunda non-steoridal antiinflamatuar ilaçların beklenen farmakolojik etkileri uyumlu bir şekilde gastrointestinal ve böbreklerde değişiklikler gözlenmiştir.

Lornoksikamın mutajenik potansiyeli hem in vivo
ve hem de in vitro
olarak araştırılmıştır. Derlenen verilerin neticesinde ve ayrıca in vivo
çalışmalarda ve in vitro
DNA bağlama çalışmalarında lornoksikamın intrinsik genotoksik etkinliğinin olduğuna dair kanıt bulunamamıştır. İn vivo
kemik iliği hücrelerinde kromozom sapmaları görülmüştür fakat bu sapmalar sadece maksimum tolere edilen dozlarda oluşmuştur. Bu etkiler daha çok kemik iliği toksisitesi ve rejeneratif proliferasyonla ilişkili bulunmuştur. Bundan başka in vitro DNA bağlama vakası bulunmamıştır. Karsinojenite çalışmalarında bulunan negatif sonuçlar bu sonuçlan desteklemektedir. Farelerle yürütülen bir 96 haftalık ve 104 haftalık klinik çalışmalarda lornoksikamın neoplazm insidansında, neoplazmın tümöründe ve çeşitliliğine etkisinin olmadığı gözlenmiştir.

Lornoksikam ile yapılan preklinik çalışmalarda erkek fertilitesinde istenmeyen etkiler oluşturmazken dişilerde ovülasyonda, nidasyonda, gebelikte ve doğumda istenmeyen etkilere neden olmuştur.

Tavşanlarda ve farelerde yürütülen lornoksikam ile üreme üzerine klinik öncesi çabşmalar yapılmıştır. Siklooksijenazın inhibisyonundan kaynaklı, klinik öncesi çalışmaların verileri lornoksikamın duktus arteriyozusun prematür kapanmasına neden olmuştur. Teratojenik potansiyel endikasyonu bulunmamıştır. İnsanlarda yapılan klinik çabşmalar bulunmadığından lornoksikam gebelerde kontrendikedir.