5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerindedeğişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(> 1/10), yaygm ((> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan ((>1/1000 ve <1/100), seyrek ((>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göre sıklıktahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Seyrek : Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek : Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Seyrek : Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan : Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı

Yaygın olmayan :Nöbetler, sersemlik, parestezi,tat bozukluğu

Seyrek :Titreme

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan : Vertigo

Kardiyak bozuklukları

Seyrek :QT uzaması,torsade de pointes

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma

Yaygın olmayan : Dispepsi, gaz ve ağız kumluğu.

Hepato-bilier bozukluklar

Yaygın : Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan

alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan : Kolestaz, sanlık, bilirubinde artış:Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik,hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Seyrek

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın

Yaygın olmayan Seyrek

: Döküntü

: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

:Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saçdökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan : Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın olmayan : Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuvar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştınlabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacm yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.ütck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşmda FHV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş veparanoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eski halinedönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızmı artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Triazol türevleriATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV)kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışmda artış meydanagelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasında immünsistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Cryptococcusneoformans’ a bağlı enfeksiyonlar; Microsporum ve Trichophyton türlerine bağlı enfeksiyonlarbulunmaktadır. Flukonazolün bunlardan başka endemik mikoz hayvan modellerinde de aktivitesigösterilmiştir, bunlar arasında Blastomyces dermatitides; intrakraniyal enfeksiyonlar dahilCoccidioides immitis\ ve hem normal hem de immünosupresif hayvanlarda Histoplasmacapsulatum enfeksiyonları vardır.

Candida albicans’dm başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida türleri (örneğin Candida krusei) ile meydana gelen süperenfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Buvakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450’ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veyaçocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir.Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veyaACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmalarıflukonazolün 50 mg’lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasınıetkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasmda flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6 mg/kg/gündozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanan griseofülvine üstündeğildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür (6 haftada flukonazol:% 18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: % 17.7). Bu bulgular, tedavi olmadan baştineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (vesistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90’ından yüksektir.Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri,dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir.Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla% 90 istikrarlı durum (steady State) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlükdozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağdım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS(beyin omurüik sıvısındaki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinintakriben %80’idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermiş ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum’da birikir. Gündebir kez 50 mg’ İrk dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur vetedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez150 mg’ lık dozla, flukonazolün stratum comeum’daki konsantrasyonu 7. günde 23.4mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7.1 mikrogram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonratırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atüım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80’i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantüıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün füngal enfeksiyonlarm günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerininesasım teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazma konsantrasyonlarıkarşılaştınlmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için flukonazolünmaksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimumtükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonra ölçülen tükürükkonsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0- 96) süspansiyon için, kapsülekıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veya plazmafarmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beşgün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür l.gün 74 saat (44-185 aralığında) olup, zamanlaazalarak 7.günde ortalama 53 saate ( 30-131 aralığında) ve 13.günde 47 saate ( 27-68 aralığında)düşmüştür.

Eğri altındaki alan l.gün 271 mcg.saat/ml olup ( 173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmuştur ( 292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama 360 mcg.saat/ml( 167-566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi l.gün 1183 ml/kg ( 1070 - 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 ml/kg (510- 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg( 1040-1680 aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokin etik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10’ u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. C_mak_s değeri 1.54 mikrogram/ml olup, Cks’a uygulamadan 1.3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yan ömrü 46.2saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştınlabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve C_maksdeğerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 ml/dak),idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renalklerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşükbulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renalfonksiyon özellikleri ile ilişkilidir. Her denekteki terminal eliminasyon yarı ömrüne karşı,kreatinin klerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı denekler ve değişik seviyelerde böbrekyetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisikarşılaştırıldığında, 22 denekten 21’ inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güvensınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetik parametre değerlerininsağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının, yaşlılarda beklenen, böbrekfonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezle uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 suşta ve fare lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İn vivo (flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve in vitro (1000mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar, kromozomalmutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.