Uyarılar

• Nörotoksisite

Fludarabin fosfat, doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda uygulandığında, körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik etkilereneden olmuştur. Belirtiler son dozdan sonra 21 ile 60 gün arasında ortaya çıkmaktadır. Buağır nörolojik sistem toksisitesi, KLL ve Lg-NHL için tavsiye edilen dozdan yaklaşık 4 mislidaha yüksek dozda (96 mg/m2/gün; 5-7 gün boyunca) intravenöz tedavi görmüş hastaların%36’sında ortaya çıkmıştır. KLL ve Lg-NHL için önerilen dozlarda tedavi edilen hastalardaseyrek (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok nadiren (konfüzyon) ciddi merkezi sinir sistemitoksisiteleri meydana gelir. Hastalar nörolojik yan etki belirtileri açısından dikkatleizlenmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde, nörotoksitenin klinik çalışmalara göre daha önce ya da sonra ortaya çıkabileceği görülmüştür.

Fludarabin fosfatın kronik uygulama koşullan altında merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, hastalar önerilen dozu uzun tedavi süreli (26 küre varan tedaviler)çalışmalarda tolere etmişlerdir. Hastalar nörolojik etkiler yönünden sıkı takip edilmelidir.

• Genel durum bozukluğu

) gelişme riski artmış hastalarda profılaktik tedavi düşünülmelidir.

• Miyelosupresyon

Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalarda ağır kemik iliği supresyonu, belirgin anemi, trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Solid tümör hastalarında yapılan bir faz Içalışmada, granülosit sayılarında ortalama 13 günde (dağılım: 3-25 gün) ve trombositsayılarında 16 günden (dağılım: 2-32 gün) sonra önemli azalmalar meydana gelmiştir. Temelhastalıklarının ya da daha önceden gördükleri miyelosupressif tedavinin bir neticesi olarakhastaların çoğu, fludarabin fosfat tedavisinin başında hematolojik yetersizlik arz etmektedir.Kümülatif miyelosupresyonunoluşması mümkündür. Kemoterapi sonucu oluşan

miyelosupresyon çoğu zaman geri dönüşümlü olsa dahi, FLUMEN uygulaması özenli bir hematolojik takip gerektirmektedir.

FLUMEN belirgin potansiyel toksik yan etkileri olan potent bir antineoplastik ajandır. Tedavi alan hastalar hematolojik ve non-hematolojik belirtiler yönünden sıkı bir şekildegözlemlenmelidir. Gelişebilecek anemi, nötropeni ve trombositopeniyi belirlemek içinperiyodik olarak periferik kan sayımı önerilmektedir. Yetişkin hastalarda, pansitopeni ilesonuçlanan trilineaj kemik iliği hipoplazisi veya aplazisinin ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir.Bildirilen vakalardaki klinik olarak anlamlı sitopeninin süresi yaklaşık 2 aydan 1 yılakadardır. Bu durum daha önceden tedavi edilmiş veya tedavi edilmemişlerde de meydanagelmiştir.

• Hastalığın ilerlemesi

Hastalığın ilerlemesi ve transformasyonu (Richter sendromu gibi) KLL hastalarında sık bildirilmiştir.

• Transfüzyon ile ilişkili Graft-versus-host hastalığı

Fludarabin fosfat kullanan bazı hastalarda ışınlanmamış kan transfüzyonunu takiben, Graft versus hoşt reaksiyonu (transfüzyon yolu ile verilen immunokompetan lenfositlerin alıcıorganizmaya reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Bu tür olguların sıklıkla ölümle sonuçlandığıbildirilmiştir. Bu açıdan fludarabin fosfat kullanan veya kullanmış hastalarda transfüzyongerekliliğinde sadece, ışınlanmış kan rezervleri kullanılmalıdır.

• Cilt kanseri lezyonu

Fludarabin fosfat tedavisi sırasında ya da sonrasında önceden varolan cilt kanseri lezyonlarında kötüleşme ya da alevlenme bildirilmiştir.

• Tümör lizis sendromu

Büyük tümör kitlelerine sahip hastalarda fludarabin fosfat tedavisi altında tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Fludarabin fosfat tedavisine daha 1. haftada cevap alınması mümkünolduğundan, bu komplikasyonu oluşturma riski taşıyan hastalarda önlemlerin alınmasıgerekir.

• Otoimmün olaylar

Hastanın geçmişindeki otoimmün süreçler veya pozitif Coombs testi hikayesine bağlı olmaksızın, fludarabin fosfat tedavisi esnasında veya sonrasında hayati tehlike arz eden vesıklıkla ölümle sonuçlanabilen otoimmün olaylar (örn. otoimmün hemolitik anemi, otoimmüntrombositopeni, trombositopenik purpura, pemfıgus, Evans sendromu) (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) bildirilmiştir. Hemolitik anemi geliştirmiş hastaların büyük kısmı,fludarabin fosfat ile tekrar tedavi edildiklerinde, hemolitik olay da tekrarlanır.

Bu yüzden, FLUMEN tedavisi alan hastalar, hemoliz bulgulan bakımından yakından takip edilmelidir.

Hemoliz durumunda FLUMEN tedavisinin kesilmesi önerilir. Kan transfüzyonu (ışınlanmış) ve adrenokortikoid preparatları, otoimmün hemolitik anemi için yaygın tedavi yöntemlerdir.

• Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Total vücut klerensinin en önemli plazma metaboliti olan 2F-ara-A, kreatinin klerensi ile korelasyon gösterir; bu da bileşiğin ortadan kaldınlması için renal atılım yolunun öneminigöstermektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, vücudun ilaca maruziyetindeartış görülmüştür. (2F-ara-A için EAA). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ile ilgiliklinik veriler sınırlıdır (kreatin klerensi <70 ml/dak.).

FLETMEN böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 - 70 ml/dak. arasında), doz %50düşürülmeli ve hasta yakından takip edilmelidir. Kreatinin klerensi 30 ml/dak.’nm altında iseFLUMEN kontrendikedir.

• Yaşlılar

Yaşlı kişilerle (>75 yaş) ilgili veriler sınırlı olduğundan, bu hastalara FLUMEN uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

• Gebelik

Gerekli olmadıkça FLUMEN gebelik süresince kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavininbulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Kullanılması sadece fetus üzerindekipotansiyel riskleri mazur gösterecek potansiyel fayda olması durumunda göz önündebulundurulmalıdır.

Kadınlar, FLUMEN tedavisi sırasında hamile kalmaktan sakınmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetus için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

• Doğum kontrolü

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

• Emzirme

FLUMEN tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.

•Aşılama

FLUMEN tedavisi sırasında ve sonrasında canlı aşılarla aşılamadan kaçınılmalıdır.

• Başlangıç FLUMEN tedavisinden sonra tekrar tedavi seçenekleri

Öncelikle FLUMEN’e cevap veren hastaların, yeniden FLUMEN tedavisine cevap verme şansları yüksektir. Başlangıç FLUMEN tedavisine cevap vermeyenlerin klorambusiltedavisine geçirilmelerinden kaçınılmalıdır, çünkü FLUMEN’e dirençli olan hastalarınçoğunluğu klorambusile de direnç göstermiştir.

• Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her 2 ml’lik dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Fludarabin fosfat, yorgunluk, halsizlik, görme bozukluğu, konfüzyon, ajitasyon ve nöbetlere yol açtığından araç ve makine kullanım kabiliyetini azaltabilir. Reaksiyonlar, düzensiz uyku,bireysel duyarlılık ve dozdan dolayı bozulmuş olabilir.