Uyarılar

Flumazenil kullanımı sırasında nöbetler görülebilmektedir. Nöbetler, daha çok uzun süreli sedasyon için benzodiazepin kullanan hastalarda veya hastaların ciddi sıklık antidepresan dozaşımı belirtileri sergiledikleri doz aşımı vakalarında görülmektedir. Hekimler flumazenildozunu her hastada bireysel olarak ayarlamalı ve nöbet tedavisi uygulamaya hazırolmalıdırlar.

Nöbet riski

Benzodiazepin etkilerinin geri dönüşümü, belirli yüksek risk popülasyonlarında nöbetlerin başlangıcıyla ilişkilendirilmektedir. Nöbetlere ilişkin olası risk faktörleri kapsamında: eşzamanlı majör sedatif-hipnotik ilacın kesilmesi, tekrarlı parenteral benzodiazepin dozlarıylayakın zaman önce uygulanan tedavi, aşırı doz vakalarında FLUXATE uygulamasından öncemiyoklonik seğirmeler veya nöbet aktivitesi veya eş zamanlı sıklık antidepresan zehirlenmesiyer almaktadır.

FLUXATE, motor anomaliler (seğirme, rijidite, fokal nöbetler), disritmi (geniş QRS, ventriküler disritmi, kalp bloku), antikolinerjik belirtiler (midriyazi, kuru mukoza,hipoperistalzi) ve kardiyovasküler kollapsla kendini gösteren ciddi siklik antidepresanzehirlenme vakalarında önerilmemektedir. Bu gibi vakalarda FLUXATE tedavisi kesilmeli veantidepresan toksisite belirtileri ortadan kaybolana kadar hasta sedasyon altında tutulmalıdır(gerekiyorsa ventilatör ve sirkülatuvar destek verilerek). FLUXATE tedavisinin ciddi şekildehasta karma doz aşımı hastalarında sedasyonun etkilerini tersine çevirmek dışında bilinen biryararı yoktur ve nöbet görülme ihtimali (herhangi bir nedenden kaynaklanan) olan vakalardakullanılmamalıdır.

FLUXATE uygulamasıyla ilişkilendirilen konvülsiyonların çoğu tedavi gerektirmektedir ve benzodiazepinler, fenitoin veya barbitüratlarla başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir.Flumazenil’in varlığı nedeniyle, normalden daha yüksek benzodiazepin dozları gerekebilir.

Hipoventilasyon

Benzodiazepinin etkilerini geri çevirmek üzere (bilinçli sedasyon veya genel anestezinin ardından) FLUXATE alan hastalar uygulanan benzodiazepinin dozu ve etki süresine göreuygun bir süre boyunca (120 dakikaya kadar) resedasyon, solunum depresyonu veya diğerbenzodiazepin etkileri yönünden izlenmelidir.

Bunun nedeni FLUXATE’ın hastalarda benzodiazepin uygulamasından kaynaklanan hipoventilasyonun tedavisinde etkin bir tedavi olduğunun gösterilmemiş olmasıdır. Sağlıklı

erkek gönüllülerde FLUXATE tek başına uygulanan bir benzodiazepinden sonra hiperkapni ve hipoksiye verilen ventilatör yanıtların benzodiazepin tarafından indüklenen depresyonunutersine çevirebilme özelliğine sahiptir. Ancak tipik FLUXATE dozlarının ventilatör etkileri (1mg veya daha az) pek çok benzodiazepin etkisini göstermeden azaldığı için bu tür depresyontekrar edebilir. Flumazenil bir opioidle birlikte benzodiazepin kullanılarak uygulanansedasyonun ardından ventilatör yanıt üzerindeki etkileri tutarlı değildir ve bu etkiler yeterincearaştırılmamıştır. Flumazenil’in mevcut olması hipoventilasyonun hızlı bir şekilde tespitedilmesinin ve bir havayolu açılarak ventilasyona yardımcı olmak üzere etkin bir müdahaleuygulanmasının gerekliğini ortadan kaldırmaz.

Doz aşımı vakaları hasta stabil duruma gelene ve resedasyon ihtimali ortadan kalkana kadar resedasyon açısından izlenmelidir.

Sedasyonun geri döndürülmesi

FLUXATE’ın benzodiazepinlerle uygulanan sedasyon veya anestezinin ardından kendine gelmekte olan hastanın uyanıklık durumunu artırması beklenebilir, ancak yeterli süre boyuncaprosedür sonrası izlemin yerine geçmemelidir. FLUXATE’ın mevcut olması sedasyon içinyüksek dozlarda benzodiazepin kullanımıyla ilişkili riskleri ortadan kaldırmaz.

Hastalar FLUXATE uygulaması ardından yeterli bir süre boyunca resedasyon, solunum depresyonu veya diğer sürekli ya da rekürren agonist etkiler yönünden izlenmelidir.

Düşük doz, kısa süre etkili benzodiazepinin (<10 mg midazolam) etkisini geri döndürmek üzere FLUXATE uygulanması durumunda resedasyon ihtimali çok düşüktür. Nöromuskülerbloke edici ajanlar ve birden fazla anestezik ajanla birlikte uzun bir prosedür süresince yüksektek doz veya kümülatif dozlarda benzodiazepin uygulanması durumunda ise resedasyon riskiçok yüksektir.

Klinik çalışmalarda erişkin hastaların % 1 ila % 3’ünde belirgin resedasyon gözlenmiştir. Erişkin hastalarda resedasyonun engellenmesi gereken klinik durumlarda; doktorlar başlangıçdozunu (0.2 mg/dak’da verilen 1 mg’ye kadar Flumazenil) 30 dakika sonra ve muhtemelen 60dakika sonra tekrarlamak isteyebilirler. Klinik çalışmalarda araştırılmamış olmakla birlikte budozaj programı normal gönüllülerle yürütülen bir resedasyonu engelleme çalışmasında etkinolmuştur.

Bilinçli sedasyon için kullanılan benzodiazepinlerin etkilerini geri döndürmek üzere Flumazenil kullanımı 1 ve 17 yaş arası 107 pediatrik hastanın dahil edildiği bir açık uçluklinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışma flumazenil uygulaması ardından tamamenuyanan pediatrik hastaların, özellikle daha küçük yaşlarda (1-5 yaş) olmak üzere, sedasyonrekürensi yaşayabileceklerini düşündürmektedir. Flumazenil uygulamasının başlamasından 10dakika sonra tamamen uyanan 60 hastadan T sinde resedasyon görülmüştür. Hiçbir hastabaşlangıçtaki sedasyon düzeyine geri dönmemiştir. Resedasyona kadar geçen ortalama süre25 dakikadır (Aralık: 19-50 dakika). Resedasyon yaşayan pediatrik hastalarda tekrarlıflumazenil uygulamasının güvenilirlik ve etkinliği gösterilmemiştir.

Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) kullanım

FLUXATE, yoğun bakım ünitesi gibi ortamlarda tanımlanmamış benzodiazepin bağımlılığı riski arttığından, YBÜ’de dikkatle kullanılmalıdır. FLUXATE benzodiazepinlere fizikselbağımlılığı olan hastalarda konvülsiyonlara neden olabilir.

Yukarıda belirtilen yan etkilere ilişkin risk nedeniyle YBÜ’de benzodiazepin tarafından indüklenen sedasyon tanısı koymak üzere FLUXATE uygulaması önerilmez. Bunun yanısıra, metabolik bozukluk, travmatik yaralanma, benzodiazepin dışındaki ilaçlar veyabenzodiazepin reseptör işgaliyle ilişkisi olmayan diğer tüm nedenlere bağlı olarak karışık birhal almış vakalarda hastanın flumazenile yanıt vermemesinin prognostik anlamlılığıbilinmemektedir.

Doz aşımında kullanım

FLUXATE havayolunun doğru şekilde desteklenmesi, solunum yardımı, sirkülatuvar erişim ve destek, lavaj ve kömürle dahili dekontaminasyon ve yeterli klinik değerlendirmenin yerinialmak için değil, bu uygulamalara ek olarak kullanılmak üzere geliştirilmiştir. Flumazeniluygulaması öncesinde hava yolunun güvenliğini sağlamak, ventilasyon ve intravenöz erişimiçin gerekli önlemler alınmalıdır. Uyanmanın ardından, hastalar uyanma sonrası konfüzyon veajitasyonun sonucu olarak endotrakeal tüpleri ve/veya intravenöz boruları çekmeyeçalışabilirler.

Kafa yaralanması

FLUXATE benzodiazepin alan hastalarda konvül siy onları hızlandırmaya ve serebral kan akışında değişiklik meydana getirmeye neden olabileceğinden, kafa yaralanması olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ancak bu gibi komplikasyonların ortaya çıkması halindebunları gidermeye hazır hekimler tarafından kullanılmalıdır.

Nöromusküler bloke edici ajanlarla kullanım

FLUXATE nöromusküler blokajın etkileri tamamen geri dönene kadar kullanılmamalıdır. Psikiyatrik hastalarda kullanım

Flumazenil’in panik bozukluk öyküsü olan hastalarda panik atağı tetiklediği bildirilmiştir. Enjeksiyon yerinde ağrı

Enjeksyion yerinde ağrı veya enflamasyon ihtimalini en aza indirgemek için; FLUXATE geniş bir venden serbest şekilde akan intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.Perivasküler dokulara ekstravazasyonun ardından lokal iritasyon meydana gelebilir.

Solunum hastalıkları

Ciddi akciğer hastalığı olan ve benzodiazepin kaynaklı ciddi solunum depresyonu olan hastalarda FLUXATE uygulaması yerine uygun bir ventilatör desteği kullanılmalıdır.Flumazenil sağlıklı gönüllülerde ventilatör tahrik üzerindeki benzodiazepin tarafındanindüklenen değişiklikleri kısmi olarak geri döndürebilmektedir ancak klinik etkinliğigösterilmemiştir.

Kardivasküler hastalıklarda kullanım

Flumazenil kardiyak hastalarda benzodiazepinlerin etkilerini geri döndürmek için toplam 0.5 mg’den düşük dozlarda 0.1 mg/dakika hızında uygulandığında kalbin çalışmasında artışaneden olmamıştır. Flumazenil, tek başına stabil iskemik kalp hastalarına uygulandığındakardiyovasküler parametreler üzerinde anlamlı etkileri yoktur.

Karaciğer hastalıklarında kullanım

Flumazenil klirensi hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal değerlerin % 40 ila % 60’ına; şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise normaldeğerlerin % 25’ine kadar düşmüştür. Benzodiazepin etkilerinin başlangıçta geridöndürülmesi için kullanılan flumazenil dozu etkilenmemekle birlikte, ilacın karaciğerhastalıklarında tekrarlı kullanımında dozun boyutu ve sıklığı azaltılmalıdır.

İlaç ve alkol bağımlısı hastalarda kullanımı

FLUXATE alkolizm ve başka ilaç bağımlılıkları olan hastalarda, bu hasta popülasyonunda benzodiazepin toleransı ve bağımlılığı sıklığının artması nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır.

FLUXATE’ın benzodiazepin bağımlılığı tedavisi için veya uzun süreli benzodiazepin abstinensi tedavisi için kullanımı, bu şekilde bir kullanım incelenmediği içinönerilmemektedir.

Flumazenil uygulaması hayvanlarda ve insanlarda benzodiazepin geri çekilme etkilerini hızlandırabilmektedir. Bu durum 2 haftaya kadar oral lorazepam dozlarıyla tedavi edilen ve 3mg’ye kadar kümülatif flumazenil dozlarıyla tedavi edildiğinde sıcak basması, ajitasyon vetitreme gibi etkiler sergileyen sağlıklı gönüllülerde görülmüştür.

Klinik çalışmalarda bazı erişkin hastalarda flumazeniFin benzodiazepin geri çekilme etkilerini hızlandırdığını düşündüren benzer yan etkiler görülmüştür. Bu hastalarda baş dönmesi, hafifkonfüzyon, duygusal dengesizlik, ajitasyon (anksiyete belirti ve semptomlarıyla) ve hafifduyusal distorsiyonla karakterize, kısa süreli bir sendrom görülmüştür. Bu yanıt dozlailişkilidir; en sık olarak 1 mg üzeri dozlarda görülmüştür, çok seyrek olarak reasürans dışındabir tedavi gerektirmiştir ve genellikle kısa sürelidir. Gerektiğinde, bu hastalar (5 ila 10 vaka)barbitürat, benzodiazepin ve diğer sedatif ilaçların normal dozlarıyla başarılı şekilde tedaviedilmişlerdir.

Hekimler flumazenil uygulamasının benzodiazepinlere gösterilmiş fiziksel bağımlılığı bulunan hastalarda doza bağlı geri çekilme sendromlarına yol açabileceğini ve alkol,barbitürat ve çapraz-toleranslı sedatiflere yönelik geri çekilme sendromlannın tedavisinizorlaştırabileceğini göz önünde bulundurmalıdır.

FLUXATE’ın uzun süreli benzodiazepin tedavisi gören hastalarda kullamlımı tavsiye edilmez. Her ne kadar FLUXATE’ın hafif derecede antikonvülziyon etkisi varsa da,benzodiazepin agonistlerinin koruyucu etkilerini baskılayarak konvülsüyonlarda artışa nedenolabilir.

FLUXATE’ın uygulamasından önceki hafta içerisinde yüksek dozda ya da uzun süreli olarak benzodiazepine maruz kalmış ve tedavisi sonlandırılmış hastalarda FLUXATE’ın hızlıenjeksiyonu; duyusal bozulma, ajitasyon, anksiyete, hafif konfüzyon ve duygusal değişiklikgibi yoksunluk sendromu belirtileri görülmüştür.

FLUXATE her mL’de 3,5 mg sodyum ihtiva eder (17,5 mg 5 mL’de). 600 mikrogram üzerindeki dozlar 1 mmol’den (23 mg) daha yüksek sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollüsodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önceden yutulmuş veya alınmış benzodiazepinin etkisi (örn. sedasyon) oluşabileceğinden, hastalar uygulamadan sonraki ilk 24 saat süresince tam bir zihinsel uyanıklık gerektirentehlikeli işlere (tehlikeli bir makineyi işletmek ya da motorlu araç kullanmak gibi)girişmemeleri konusunda uyarılmalıdırlar.