5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar, düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B01AB04

Dalteparin antitrombotik özellikleri olan düşük molekül ağırlıklı (ortalama molekül ağırlığı 4000- 6000 dalton) domuz türevi sodyum heparinden üretilen bir heparin fraksiyonudur.

Dalteparin sodyum temel olarak; antitrombin aracılığı ile Faktör Xa ve trombinin inhibisyonunu potansiyalize edebilmesi ile etki gösteren antitrombotik bir ajandır. Faktör Xa’nm inhibisyonunu potansiyalize edebilmesi; plazma pıhtılaşma zamanını (aPTT)

Standart, fraksiyone olmayan heparine kıyasla, dalteparin sodyumun trombosit fonksiyonu ve trombosit adezyonu üzerinde azaltılmış bir advers etkisi bulunur; dolayısıyla, birincil hemostaz üzerinde yalnızca minimum etkiye sahiptir. Yine de dalteparin sodyumun bazı antitrombotik özelliklerine, damar duvarları veya fibrinolitik sistem üzerindeki etkilerin aracılık ettiği düşünülmektedir.

Akut koroner sendromu olan 3489 hastada (FRISC II) yapılan prospektif olarak randomize edilen bir çalışmada, erken invaziv strateji, invaziv olmayan stratejiye göre belirgin olarak üstün bulunmuştur.

Post-hoc analizde, FRAGMİN® in 45 güne kadar uzatılmış kullanımı, invaziv olmayan grupta (sadece gerekli olduğu durumda revaskülarizasyon) ölüm ve/veya miyokart infarktüsü insidansım plaseboya göre azaltmıştır.

8 günden fazla erken anjiografi ve revaskülarizasyona kontrendike olan hastalarda FRAGMİN® kullanımı plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm ve/veya miyokart infarktüsü insidansım belirgin olarak azaltmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda dalteparin kullanımına ilişkin sınırlı güvenlilik ve etkinlik bilgisi bulunmaktadır. Bu hastalarda dalteparin kullanıldığında, anti-faktör Xa seviyeleri izlenmelidir.

En geniş prospektif çalışmada; 48 pediyatrik hastada arteriyel ve venöz tromboz profilaksisi ve tedavisinde dalteparinin etkinliği, güvenliliği ve plazma anti-faktör Xa aktivitesi ile doz ilişkisi araştırılmıştır (Nohe ve ark, 1999).

Nohe ve ark(1999) Çalışma demografisi ve dizaynı

Bu çalışmada, tromboprofılaksi için dalteparin alan 10 hastada tromboembolik olay oluşmamıştır. Arteriyel veya venöz trombozun primer antitrombotik tedavisi için dalteparin verilen 23 hastadanın 7 sinde (%30) damarın tam tekrar açılması; 7 sinde (%30) kanallann kısmi tekrar açılması görülmüş ve 9’unda (%40) kanallann tekrar açılması görülmemiştir. Başarılı olan trombolizi takiben sekonder antitrombotik tedavi için dalteparin uygulanan 8

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde anti-faktör Xa aktivitesi olarak ölçülen mutlak biyoyararlanım, % 87 ± 6 olarak bulunmuştur. Dozun 2500’den 10000 IU’ye yükseltilmesi, anti-faktör Xa eğri altında kalan alanında (EAA) yaklaşık 1/3 oranında artış ile sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Dalteparin anti-faktör Xa aktivitesinin dağılım hacmi 40 ila 60 mL/kg’dır. Cilt altına tek doz uygulanan 2500, 5000 ve 10000 IU dozlannı takiben, ortalama doruk plazma düzeyleri sırasıyla

0.19 ± 0.04, 0.41 ± 0.07 ve 0.82 ± 0.10 IU/mL olmuştur. Bu konsantrasyonlara, uygulama yapılan kişilerin çoğunda 4 saat içinde ulaşılmıştır.

Biyotransformasyon:

İntravenöz 40 ve 60 IU/kg dozlannın uygulanmasından sonra, ortalama terminal yan-ömür sırasıyla 2.1 ± 0.3 ve 2.3 ± 0.4 saattir. Daha uzun görünen (3 ila 5 saat) terminal yan ömürler cilt altı uygulamadan sonra, muhtemelen geçikmiş emilim nedeniyle gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Dalteparin başlıca böbreklerden atılır. Dalteparin anti-faktör Xa aktivitesinin ortalama plazma klerensi, normal gönüllülerde tek doz 30 ve 120 anti-faktör Xa IU/kg dozunda intravenöz bolus uygulamadan sonra sırasıyla 24.6 ± 5.4 ve 15.6 ± 2.4 mL/saat/kg’dır. Bu değere ilişkin ortalama dağılım yan ömürleri sırasıyla 1.47 ± 0.3 ve 2.5 ± 0.3 saattir.

Günde iki kez 100 IU/kg dozunun 7 gün süreyle cilt altı uygulanmasından sonra, anti-faktör Faktör Xa aktivitesinin farkedilebilir bir birikimi gözlenmemiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmavan durum:

Doruk anti-faktör Xa aktivitesi aynı doz aralığında, doz ile az veya çok doğrusal olan bir artış gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz gerektiren kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda, anti-faktör Xa aktivitesinin ortalama terminal yarı ömrü, tek doz intravenöz 5000 IU FRAGMİN® uygulanmasından sonra

5.7 ± 2.0 saat, yani, sağlıklı gönüllülerde gözlenen değerlerden belirgin derecede yüksek bulunmuştur. Bu nedenle, bu hastalarda ilacm daha yüksek değerlerde birikimi beklenebilir.

Pediyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dalteparin sodyumun akut toksisitesinin heparinden az olduğu düşünülmektedir. Belirgin olan tek reaksiyon, yüksek doz seviyelerinde kullanıldıktan sonra toksisite çalışmaları esnasında enjeksiyon bölgesinde sürekli tekrarlayan lokal kanama idi. Enjeksiyon bölgesindeki kanamalara kümülatif etkisi yoktu.

Hemorajik reaksiyon, aPTT ve anti-faktör Xa aktiviteleriyle ölçüldüğü şekilde, antikoagülan etkilerdeki dozla ilgili değişikliklere yansıtılmıştır.

Osteopenik etki, eşit dozlarda karşılaştınlabilir olduğundan, dalteparin sodyumun, heparinden daha fazla bir osteopenik etkisi olmadığı sonucuna varılmıştır.

Karsinojenez, mutajenez, fertilite

Kullanma metoduna bakmadan, doz veya tedavi süresi, organotoksisite kaydedilmemiştir. Mutajenik etkiler bildirilmemiştir. Embriyotoksik, fetotoksik etkiler veya teratojenik etkiler yoktur, ve fertilite üzerine etkiler bulunmamaktadır. Hayvanlarda test edildiği zaman üreme yeteneğinde veya peri- ve postnatal gelişme üzerinde bir etki bildirilmemiştir.