5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: Non-selektif COX İnhibitörleri ATC kodu: M01AE09 FROLİX Tablet, antiinflamatuvar. analjezik ve antipiretik etki gösteren nonsteroid bir antiinflamatuvar ilaç olan flurbiprofen içerir. FROLİX’in etki mekanizması, diğer nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlarda olduğu gibi, tamamen anlaşılamamış olup, prostaglandin sentetaz inhibisyonuyla ilgili olduğu düşünülmektedir. 5.2.   Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler Emilim: FROLİX Tablet 100 mg’da bulunan flurbiprofenin ortalama oral biyoyararlanımı oral çözeltiye nazaran %96’dır. Flurbiprofen FROLİX’den çabuk ve nonstereoselektif olarak absorbe edilir ve pik plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 2 saatte ulaşılır. FROLİX’in gıda veya antasitlerle birlikte alınması flurbiprofenin absorpsiyon hızını değiştirebilse de absorpsiyon oranını değiştirmez. Dağılım: Hem R- hem de S-flurbiprofenin sanal dağılım hacmi (Vz/F) yaklaşık 0.12 L/Kg’dır. Her iki flurbiprofen enantiomeri de %99’un üzerinde bir oranla albümin başta olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma, tavsiye edilen dozlarla elde edilen tipik ortalama kararlı durum konsantrasyonlarında (<10 pg/ml) nispeten sabittir. Biyotransformasyon: însan plazması ve idrarında çok sayıda flurbiprofen metaboliti saptanmıştır. Bu metabolitler arasında 4’-hidroksi-flurbiprofen, 34’-dihidroksi-flurbiprofen. 3’-hidroksi-4T-metoksi-flurbiprofen, bunların konjugatlan ve konjüge flurbiprofen yer almaktadır. Diğer arilpropiyonik asit türevlerinin (Örneğin, ibuprofen) aksine, R-flurbiprofenin S-flurbiprofene metabolize olması minimal düzeyde gerçekleşmektedir. Yapılan m vitro çalışmalar, sitokrom P450 2C9’un flurbiprofenin ana metaboliti olan 4-hidroksifluıbiprofen’in metabolizmasında önemli bir rol oynadığını göstermiştir. 4-hidroksiflurbiprofen metaboliti, havyan inflamasyon modellerinde çok az antiinflamatuvar aktivite göstermiştir. Flurbiprofen, metabolizmasını değiştiren enzimleri indüklememektedir. Bağlanmamış durumdaki flurbiprofenin toplam plazm a klirensi stereoselektif olmayıp, terapötik aralıkta kullanıldığında flurbiprofenin klirensi dozdan bağımsızdır. Eliminasyon: FROLİX kullanımı sonrasında flurbiprofenin %3’ten azı değişmeden idrarla atılır ve idrarda elimine olan dozun yaklaşık %70’ini ana ilaç ve metabolitleri oluşturur. Renal eliminasyon flurbiprofen metabolitlerinin önemli bir eliminasyon yolu olduğu için, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, flurbiprofen metabolitlerinin birikimini önlemek amacıyla doz ayarlaması yapmak gerekebilir. R- ve S-flurbiprofenin ortalama terminal yan ömürleri (t 1 .2 ) sırasıyla 4.7 ve 5.7 saat olup, biıbirleriyle benzerdir. Çoklu FROLDC doz uygulaması sonrasında flurbiprofen birikimi çok az olmuştur. Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum: Doz oransallığı değerlendirilmemiştir. Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetmezliği: Flurbiprofen eliminasyonunun >%90 oranında karaciğerden metabolize olarak elimine edilir, bu yüzden karaciğer hastalığı olan hastalarda karaciğer fonksiyonlan normal olan hastalara göre FROLİX Tablet dozlarının azaltılması gerekebilir. Ancak, R- ve S-flurbiprofenin tek seferde 200 mg dozu uygulanması sonrasındaki farmakokinetiği, alkolik siroz hastalan (N = 8) ve genç sağlıklı gönüllülerde (N = 8) benzer olmuştur. Fluıbiprofenin plazma proteinlerine bağlanışı, karaciğer hastalığı olan ve serum albümin konsantrasyonlan 3.1 g/dL’nin altında olan hastalarda azalabilir. Böbrek yetmezliği: Renal klerens flurbiprofen metabolitlerinin önemli bir atılım yolu olmasına rağmen, değişmemiş flurbiprofen için zayıf bir atılım yoludur (toplam klerensin <%3’ü) bağlanmamış R- ve S-flurbiprofenin klirensleri normal sağlıklı gönüllüler (N=6, 50 mg tek doz) ile böbrek yetmezliği olan hastalar (N=8, insülin klirensleri 11 ila 43 mL/dak arasında değişen, 50 mg çoklu doz) arasında önemli bir farklılık göstermemiştir. Flurbiprofenin plazma proteinlerine bağlanışı, böbrek yetmezliği olan ve serum albümin konsantrasyonları 3.9 g/dL’nin altında olan hastalarda azalabilir. Flurbiprofen metabolitlerinin eliminasyonu böbrek yetmezliği olan hastalarda azalabilir. Flurbiprofen, sürekli ambülatuvar peritoneal diyalize giren hastalarda kandan ayrılarak diyalizata önemli seviyede geçmez. Pediyatrik popülasyon: Flurbiprofen’in pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır. Geriyatrik popülasyon: Tek ya da çoklu doz şeklinde FROLİX 100 mg tablet uygulanan geriyatrik artrit, genç artrit hastalan ve sağlıklı bireylerde ilacın farmakokinetiği benzer bulunmuştur. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri Karsinojenisite, reprodüktif ve teratoloji çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda flurbiprofenin karsinojenik, teratojenik veya advers reprodüktif etkileri bulunmamıştır.