5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller/3. kuşak sefalosporinler ATC kodu: J01DD15

FULLCEF. etkin madde olarak geniş spektrumlu semisentetik bir sefalosporin olan sefdinir içermektedir. Üçüncü kuşak bir sefalosporin olan sefdinir bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Penisilinler ve bazı sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalar sefdinire duyarlıdır. Sefdinirin S. aureus’a
ait penisilin bağlayan protein (PBP) 3,2,1 ve E. faecalis’e
ait penisilin bağlayan protein (PBP) 2 ve 3 üzerine diğer sefalosporinlerden daha fazla ilgisi bulunmaktadır. Sefdinir çözünebilir mediyatörler ile nötrofil uyarılması sırasında, nötrofiİlerden ekstrasellüler ortama miyeloperoksidaz salınımını inhibe etmektedir.

Mikrobiyoloji:

Sefdinirin aşağıdaki mikroorganizmalar üzerine etkili olduğu gösterilmiştir:

• Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar:

Staphylococcus aureus
(beta-laktamaz üreten suşlar dahil, metisiline dirençli suşlar hariç) Streptococcus pneumoniae
(yalnızca penisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus epidermidis
(yalnızca metisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus agalactiae

Streptokokların viridans grubu

• Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar:

Haemophilus influenzae
(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae
(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Moraxella catarrhalis
(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sefdinir kandaki en yüksek yoğunluğunu 1.8 saat boyunca sürdürebilmektedir. Daha sonra kandaki ilaç düzeyi düşse de plazma proteinlerine yüksek oranda (% 70) bağlanması sayesinde bakteriler üzerindeki etki 18-26 saat boyunca devam edebilmektedir. Sefdinir etkisini zamana bağlı değil, doza bağlı gösteren antibiyotikler grubundandır. Bu nedenle günde bir kez yüksek bir kan değerine ulaşması, etkisinin 24 saat sürmesi için yeterlidir.

Emilim:

Sefdinir oral uygulamadan 2-4 saat sonra plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşır. Oral yoldan 300 mg ve 600 mg uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı sırası ile % 21 ve % 16’dır. Sefdinir yemeklerden önce ya da sonra alınabilir.

Erişkinlere tek doz olarak 300 ve 600 mg sefdinir uygulamasından sonra elde edilen ortalama sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik değerler aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Çoklu doz uygulaması: böbrek fonksiyonu normal olanlarda günde tek doz veya iki kez uygulama ile sefdinir plazmada birikmez.

Dağılım:

Sefdinir için ortalama dağılım hacmi erişkinlerde 0.35 L/kg (±0.29), çocuklarda (6 ay-12 yaş)

0.67 L/kg (±0.38) olarak saptanmıştır. Sefdinir hem yetişkinlerde hem de çocuklarda plazma proteinlerine % 60 ile % 70 oranında bağlanır. Bağlanma oranları konsantrasyondan bağımsızdır.

• Deri vezikülü: Yetişkinlere 300 ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 ila 5 saat sonra, deri vezikülündeki maksimum sefdinir konsantrasyonu sırası ile 0.65 (0.33-1.1) ve 1.1 (0.49-1.9) mikrog/mL olarak saptanmıştır. Ortalama vezikül Cmaks ve EAA değerleri karşılık gelen plazma değerlerinin % 48 (±13) ve % 91 (±18)’i olarak saptanmıştır.

• Tonsil dokusu: Elektif tonsillektomi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra ortalama sefdinir konsantrasyonları 0.25 (0.22-0.46) ve

0.36 (0.22-0.80) mikrog/g olarak saptanmıştır. Ortalama tonsil doku konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının %
24’ü (±8) olarak saptanmıştır.

• Sinüs dokusu: Elektif maksiller ve etmoid sinüs cerrahisi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra ortalama sefdinir konsantrasyonları <0.12 (< 0.12-0.46) ve 0.21 (< 0.12-2.0) mikrog/g olarak saptanmıştır. Ortalama sinüs doku konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 16’sı (±20) olarak saptanmıştır.

• Akciğer dokusu: Diagnostik bronkoskopi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra ortalama sefdinir konsantrasyonlan 0.78 (<

0.06-1.33) ve 1.14 (< 0.06-1.92) mikrog/mL ve karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının %
31 ’i (±18) olarak saptanmıştır. Ortalama epitelyal sıvı konsantrasyonları 0.29 (< 0.3-4.73) ve

0.49 (< 0.3- 0.59) mikrog/mL olarak saptanmış ve karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 35’i (±83) olarak saptanmıştır.

• Orta kulak sıvısı: Akut bakteriyel otitis mediası olan pediyatrik hastalara tek dozda 7 mg/kg ve 14 mg/kg sefdinir uygulamasından 3 saat sonra orta kulak sıvısındaki ortalama konsantrasyonlar sırası ile 0.21 (< 0.09-0.94) ve 0.72 (0.14-1.42) mikrog/mL’dir. Ortalama orta kulak sıvı konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının %
15’i (±15) olarak saptanmıştır.

• Beyin omurilik sıvısı: Sefdinirin serebrospinal sıvıya geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Biyotransformasyon:

Sefdinir kayda değer oranda metabolize olmaz. Aktivitesi ana ilaca bağlıdır. Sefdinir temel olarak böbrekler yolu ile atılır ve ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü (t’/2) 1.7 (±0.6) saattir.

Eliminasyon:

Normal böbrek fonksiyonlarına sahip sağlıklı yetişkinlerde 300 ve 600 mg doz alımından sonra renal klerens 2.0 (±1.0) mL/dk/kg ve oral klerens sırasıyla 11.6 (±6.0) ve 15.5 (±5.4) mL/dk/kg’dır. 300 ve 600 mg dozdan sonra idrar ile değişmeden atılan miktar sırasıyla %

18.4 (±6.4) ve % 11.6 (±4.6)’dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Plazma sefdinir konsantrasyonları dozla beraber artmaktadır. Ancak bu artışlar 300 mg (7 mg/kg) - 600 mg (14 mg/kg) doz aralığında doğrusallığa göre daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olanlar:

Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda sefdinir klerensi azalmaktadır. Bu hastalarda plazma sefdinir konsantrasyonlan daha yüksek ve uzun süreli olarak saptanmıştır. Eliminasyonun büyük kısmı böbreklerle olduğundan, böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda veya hemodiyaliz hastalarında dozun tekrar ayarlanması gerekmektedir. Kreatinin klerensi 30 ila 60 mL/dk olan hastalarda Cmaks
ve tı
/2
2 kat, EAA ise 3 kat artmıştır. Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan hastalarda Cmaks
2 kat. tı
/2
5 kat, EAA ise 6 kat artmıştır.

Hemodiyaliz uygulananlar:

Diyaliz (4 saat süreli) ile vücuttan sefdinirin % 63’ü uzaklaştırılmıştır ve eliminasyon tı
/2
16 (±3.5)’dan 3.2 (±1.2) saate düşmüştür.

Geriyatrik hastalar:

Sefdinir klerensinin yaş ile olan ilgisinden daha çok böbrek fonksiyonu ile ilgisinin olduğu gösterilmiştir.

Cinsiyet ve ırk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sefdinirin sıçanlarda oral olarak 1.000 mg/kg/gün (mg/kg/gün hesabına göre insan dozunun

70 katı, mg/m2/gün hesabına göre 11 katı) veya tavşanlarda 10 mg/kg/gün (mg/kg/gün

hesabına göre insan dozunun 0.7 katı, mg/m2/gün hesabına göre 23 katı) doza kadar

uygulanması teratojenik bulunmamıştır. Tavşanlarda maksimum tolere edilen 10 mg/kg/gün

12

dozunda matemal toksisite (kilo alımında azalma) gözlenmiş, ancak yavrularında yan etki gözlenmemiştir. Kilo alımında azalma, sıçan fötüslerinde > 100 mg/kg/gün dozunda ve yavrularında > 32 mg/kg/gün dozunda saptanmıştır. Matemal üreme parametrelerinde veya yavrunun sağkalımmda, gelişiminde, davranışsal veya üreme fonksiyonlarında bir etki gözlenmemiştir.