5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller/3. kuşak sefalosporinler ATC Kodu: J01DD15

FULLCEF, etkin madde olarak geniş spektrumlu semisentetik bir sefalosporin olan sefdinir içermektedir. Üçüncü kuşak bir sefalosporin olan sefdinir bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Penisilinler ve bazı sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalar sefdinire duyarlıdır. Sefdinirin S. aureus’a ait penisilin bağlayan protein (PBP) 3,2,1 ve E. faecalis’e ait penisilin bağlayan protein (PBP) 2 ve 3 üzerine diğer sefalosporinlerden daha fazla ilgisi bulunmaktadır. Sefdinir çözünebilir mediyatörler ile nötrofıl uyarılması sırasında, nötrofıllerden ekstrasellüler ortama miyeloperoksidaz sahnimmı inhibe etmektedir.

Sefdinir yaygın olarak görülen 13 farklı beta laktamaz enzimince hidrolize karşı stabildir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları (farenjit, sinüzit, tonsilit, akut orta kulak iltihabı, akut bronşit, kronik bronşitin akut bakteriyal alevlenmeleri, toplum kökenli pnömoni) ve deri ve yumuşak doku enfeksiyonları olan yetişkin ve çocuk hastalarda penisilin V ve sefaklor, sefprozil, sefaleksin dahil diğer sefalosporinler ve hatta beta laktam/beta laktamaz inhibitörü olan amoksisilin/klavulanik asit ile karşılaştırmalı klinik çalışmalarda sefdinir oldukça etkin bulunmuştur. Yapılan çalışmalarda 10 gün boyunca günde bir kez 600 mg dozda sefdinir kullanılması günde iki kez 300 mg dozda kullanılmasıyla aynıdır.

Mikrobiyoloji:

Sefdinirin aşağıdaki mikroorganizmalar üzerine etkili olduğu gösterilmiştir:

- Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar:

Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil, metisiline dirençli suşlar hariç) Streptococcus pneumoniae (yalnızca penisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus epidermidis (yalnızca metisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus agalactiae Streptokokların viridans grubu

- Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar:

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Moraxella catarrhalis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Citrobacter diversus

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sefdinir kapsül veya süspansiyon şeklinde oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşır. Sefdinirin tahmin edilen mutlak biyoyaralanımı % 25’tir. Sefdinir yemeklerden önce ya da sonra alınabilir.

Sefdinir süspansiyonun 6 ay-12 yaş çocuklara tek doz uygulamasından sonra elde edilen ortalama sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik değerleri aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Çoklu doz uygulaması; böbrek fonksiyonu normal olanlarda günde tek doz veya iki kez uygulama ile sefdinir plazmada birikmez.

Besin etkisi:

Sefdinir kapsüller çok yağlı yemeklerle birlikte verildiğinde Cmaks ve EAA sırasıyla %16 ve % 10 azalmıştır. Yetişkinlere sefdinirin 250 mg/5 mL oral süspansiyonu yağlı yemeklerle birlikte verildiğinde Cmaks ve EAA sırasıyla %44 ve %33 azalmıştır. Bu azalmaların büyüklüğü klinik olarak anlamlı değildir çünkü oral süspansiyonun pediyatrik hastalarda yapılan güvenirlik ve etkinlik çalışmaları besin alımına bakılmadan yürütülmüştür. Bu nedenle, sefdinir yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:

Sefdinir için ortalama dağılım hacmi erişkinlerde 0.35 L/kg (±0.29), çocuklarda (6 ay-12 yaş)

0.67 L/kg (±0.38) olarak saptanmıştır. Sefdinir hem yetişkinlerde hem de çocuklarda plazma proteinlerine % 60 ile % 70 oranında bağlanır. Bağlanma oranlan konsantrasyondan bağımsızdır.

• Deri vezikülü: Yetişkinlere 300 ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 ila 5 saat sonra, deri vezikülündeki medyan (aralık) maksimal sefdinir konsantrasyonu sırası ile 0.65 (0.33-1.1) ve 1.1 (0.49-1.9) mikrog/mL olarak saptanmıştır. Ortalama vezikül Cmaks ve EAA0.oo değerleri karşılık gelen plazma değerlerinin % 48 (±13) ve % 91 (±18)’i olarak saptanmıştır.

• Tonsil dokusu: Elektif tonsillektomi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra tonsil dokusundaki medyan sefdinir konsantrasyonları

0.25 (0.22-0.46) ve 0.36 (0.22-0.80) mikrog/g olarak saptanmıştır. Ortalama tonsil doku konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 24’ü (±8) olarak saptanmıştır.

• Sinüs dokusu: Elektif maksiller ve etmoid sinüs cerrahisi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra sinüs dokusundaki medyan sefdinir konsantrasyonları <0.12 (< 0.12-0.46) ve 0.21 (< 0.12-2.0) mikrog/g olarak saptanmıştır. Ortalama sinüs doku konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 16’sı (±20) olarak saptanmıştır.

• Akciğer dokusu: Diagnostik bronkoskopi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra bronş mukozasındaki medyan sefdinir konsantrasyonları 0.78 (< 0.06-E33) ve E14 (< 0.06-1.92) mikrog/mL olarak saptanmış ve karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 31’i (±18) olduğu saptanmıştır. Medyan epitelyal sıvı konsantrasyonları 0.29 (< 0.3-4.73) ve 0.49 (< 0.3- 0.59) mikrog/mL olarak saptanmış ve karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 35’i (±83) olarak saptanmıştır.

• Orta kulak sıvısı: Akut bakteriyel otitis mediası olan 14 pediyatrik hastaya tek dozda 7 mg/kg ve 14 mg/kg sefdinir uygulamasından 3 saat sonra orta kulak sıvısındaki medyan konsantrasyonlar sırası ile 0.21 (< 0.09-0.94) ve 0.72 (0.14-1.42) mikrog/mL’dir. Ortalama orta kulak sıvı konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 15’i (±15) olarak saptanmıştır.

• Beyin omurilik sıvısı: Sefdinirin serebrospinal sıvıya geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Biyotransformasyon:

Sefdinir kayda değer oranda metabolize olmaz. Aktivitesi temel olarak ana ilaca bağlıdır. Sefdinir temel olarak böbrekler yolu ile atılır ve ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü (ty2) 1.7 (±0.6) saattir.

Eliminasyon:

Normal böbrek fonksiyonlarına sahip sağlıklı yetişkinlerde 300 ve 600 mg doz alımından sonra renal klerens 2.0 (±1.0) mL/dk/kg ve oral klerens sırasıyla 11.6 (±6.0) ve 15.5 (±5.4) mL/dk/kg’dır. 300 ve 600 mg dozdan sonra idrar ile değişmeden atılan miktar sırasıyla % 18.4 (±6.4) ve % 11.6 (±4.6)’dır. Sefdinirin klerensi renal bozukluğu olan hastalarda azalmıştır.

Eliminasyonun ağırlıklı olarak renal atılım ile olması sebebiyle, hemodiyaliz uygulanan veya önemli derecede renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozun ayarlanması gereklidir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Plazma sefdinir konsantrasyonları dozla beraber artmaktadır. Ancak bu artışlar 300 mg (7 mg/kg) - 600 mg (14 mg/kg) doz aralığında doğrusallığa göre daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olanlar:

Sefdinir farmakokinetikleri, farklı derecelerde renal fonksiyon bozukluğu olan 21 yetişkin kişide araştırılmıştır. Sefdinirin eliminasyon oranındaki, görünür oral klerensindeki (CL/F) ve renal klirensindeki azalmalar, kreatin klirensindeki (CLcr) azalmalar ile yaklaşık olarak orantılıdır. Sonuç olarak, plazma sefdinir konsantrasyonları renal bozukluğu olmayanlara kıyasla renal bozukluğu olan kişilerde daha yüksektir ve plazmada daha uzun süre kalmıştır. CLcr’Sİ 30 ve 60 mL/dak. arasında olan kişilerde, Cmaks ve tu yaklaşık olarak 2 kat ve EAA yaklaşık olarak 3 kat artmıştır. CLcr <30 mL/dak. olan kişilerde, Cmaks yaklaşık olarak 2 kat, t*/2 yaklaşık olarak 5 kat ve EAA yaklaşık olarak 6 kat artmıştır. Önemli derecede renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması tavsiye edilir.

Hemodiyaliz uygulananlar:

Sefdinir farmakokinetikleri hemodiyaliz uygulanan 8 yetişkin hastada değerlendirilmiştir. Diyaliz (4 saat süresince) sefdinirin %63’ünü vücuttan uzaklaştırmıştır ve görünür eliminasyon ty2’yi 16 (±3.5) saatten 3.2 (± 1.2) saate düşürmüştür. Bu nedenle hemodiyaliz uygulanan hastalarda doz ayarlaması tavsiye edilir.

Karaciğer hastalığı:

Sefdinir ağırlıklı olarak renal yoldan elimine edildiği ve gözle görülür biçimde metabolize edilmediği için, hepatik bozukluğu olan hastalarda çalışmalar yürütülmemiştir. Bu popülasyonda doz ayarlaması yapılması gerektiği düşünülmemektedir.

Geriyatrik hastalar:

Sefdinirin farmakokinetikleri üzerine yaşın etkisi, 19-91 yaşlan arasındaki 32 kişide tek doz 300 mg sefdinir dozunun uygulanmasının ardından değerlendirilmiştir. Sefdinirin sistemik maruziyeti yaşlı kişilerde (N = 16), Cmaks %44 ve EAA %86 oranında olmak üzere önemli derecede artmıştır. Bu artış, sefdinirin klerensindeki azalmalar nedeniyledir. Aynı zamanda sefdinirin görünür dağılım hacmi de azalmıştır, bu nedenle görünür eliminasyon p/2 ‘de fark edilir değişimler olmamıştır ( yaşlı: 2.2 ± 0.6 saate karşı genç: 1.8 ± 0.4 saat). Sefdinirin klerensi yaşa kıyasla öncelikle renal fonksiyonlardaki değişiklikler ile ilişkilidir, yaşlı hastaların önemli derecede renal fonksiyon bozuklukları (kreatinin klirensi <30 mL/dak.) yoksa doz ayarlaması yapılması gerekmez.

Cinsiyet ve ırk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sefdinirin sıçanlarda oral olarak 1.000 mg/kg/gün (mg/kg/gün hesabına göre insan dozunun 70 katı, mg/m2/gün hesabına göre 11 katı) veya tavşanlarda 10 mg/kg/gün (mg/kg/gün hesabına göre insan dozunun 0.7 katı, mg/m2/gün hesabına göre 23 katı) doza kadar uygulanması teratojenik bulunmamıştır. Tavşanlarda maksimum tolere edilen 10 mg/kg/gün dozunda matemal toksisite (kilo alımında azalma) gözlenmiş, ancak yavrularında yan etki gözlenmemiştir. Kilo alımında azalma, sıçan fötüslerinde >100 mg/kg/gün dozunda ve yavrularında >32 mg/kg/gün dozunda saptanmıştır. Maternal üreme parametrelerinde veya yavrunun sağkalımında, gelişiminde, davranışsal veya üreme fonksiyonlarında bir etki gözlenmemiştir.