5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiepileptikler ATC kodu: N03A X12

Etkin madde olan gabapentin, suda çözünebilen bir aminometil siklohekzanasetik asittir.
Gabapentin’ in etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Gabapentin, bir nörotransmiter olan GABA’ya (gama-aminobütirik asit) yapısal olarak benzemektedir, ancak etki mekanizması GABA sinapsı ile etkileşen diğer maddelerinkinden farklıdır. Gabapentin ile sıçan serebral dokusu üzerinde yapılan bir in vitro çalışma, yeni bir peptid bağlanma bölgesinin anti-epileptik etki ile ilişkili olabileceğini göstermiştir.
Gabapentin, tedavi edici derişimlerde, beyindeki benzodiazepine, GABAa, GABAb, glutamat, glisin veya N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörleri gibi, bilinen diğer etkin madde veya nörotransmiter reseptörlerine bağlanmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Gabapentin biyoyararlanımı doza bağlıdır, 300 mg’lık doz alınmasından sonra biyoyararlanım yaklaşık %60, 800 mg’lık doz alınmasından sonra yaklaşık %42 olmaktadır.Bunun sebebi emilimin doza bağlı olmasıdır. Yemeklerle birlikte alınması biyoyararlanımı etkilememektedir. Gabapentinin farmakokinetiği tekrarlanan dozlardan etkilenmemektedir, bu nedenle kararlı durum plazma derişimleri tek doz esas alınarak hesaplanabilir. Önerilen dozlarda, doruk plazma derişimine (4-5.5 ^g/ml) 2-3 saat sonra ulaşılmaktadır.

Dağılım:

Gabapentinin plazma proteinlerine bağlanma oranı %3’ten küçüktür ve başlangıçtaki dağılım hacmi 58 ± 11 litredir. Epilepsi hastalarında santral sinir sistemindeki gabapentin derişimi, karşılık gelen en düşük kararlı durum plazma derişiminin yaklaşık %20’sidir.

Biyotransformasyon:

Gabapentin insanlarda metabolize olmamaktadır ve etkin madde metabolizmasına neden olan karma fonksiyonlu karaciğer oksidaz enzimlerini uyarmamaktadır.

Elimina.syon:

Gabapentin böbrek yoluyla değişmeden atılmaktadır. Saptanan bir metaboliti yoktur.
Eliminasyon yarı ömrü doza bağlıdır ve 5-7 saat arasında değişmektedir. Gabapentinin eliminasyonu en iyi doğrusal farmokokinetik ile açıklanabilir. Yaşlılarda ve böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, eliminasyon hızı kreatinin klerensi ile doğru orantılı olarak azalır. Gabapentin hemodiyaliz yoluyla plazmadan uzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.9 Doz aşımı).

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Gabapentin, 2 yıl boyunca farelere 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün ve sıçanlara 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün diyeti ile verilmiştir. Yalnızca en yüksek dozda, erkek sıçanlarda pankreatik asinar hücre tümörlerinin sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Günde 2000 mg/kg gabapentin verilen sıçanlarda doruk etkin madde plazma derişimleri ve derişim- zaman eğrisinin altında kalan alan , günde 3600 mg verilen insanların doruk plazma derişimlerinin 10 katıdır.

Gabapentin potansiyel olarak genotoksik değildir. Bakteriler ve memeli hücreleri üzerinde yapılan standart in vitro testler mutajenik olduğunu göstermemiştir.Gabapentin memeli hücrelerinde in vitro veya in vivo olarak yapısal kromozomal bozukluklara yol açmamış ve hamster kemik iliğinde mikroçekirdek oluşumuna neden olmamıştır.

Erkek sıçanlarda görülen pankreatik asinar hücre tümörleri, düşük derecede malignandır, hayatta kalmayı etkilememiş, metastas yapmamış ve çevre dokulara yayılmamıştır, eşzamanlı kontrollerde görülen tümörlere çok benzerdir. Erkek sıçanlarda görülen bu pankreatik hücre tümörlerinin, insanlardaki karsinojenik risk ile ilişkisinin önem derecesi bilinmemektedir.
Hayvanlar (fare, sıçan, tavşan) üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmaları , geri dönüşümlü hidroüreter/hidronefroz ve rahim içerisinde maruz kalma sonrasında oluşan döllerin iskeletlerinin osifikasyonunda azalma şeklinde fetüse toksik etki gözlenmiştir. Perinatal ve postnatal maruz kalma sonrasında da hidroüreter/hidronefroz görülmüştür.