5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX12

Gabapentin, GABA’ya (gama-aminobütirik asit) yapısal olarak benzeyen bir lipofilik analogdur, kesin etki mekanizması halen bilinmemekle birlikte GABA sinapslan ileetkileşime giren birçok başka ilaçtan (örneğin valproat, barbitüratlar, benzodiazepinler,GABA transaminaz inhibitörleri, GABA alım (up-take) inhibitörleri, GABA agonistlerive GABA ön ilaçlan) farklıdır. Radyoaktif işaretli gabapentinle yapılan in vitroçalışmalar, neokorteks ve hipokampus dahil olmak üzere sıçan beyin dokusunda bulunanyeni bir peptid bağlayıcı bölgenin, gabapentin ve yapısal analoglannm antikonvülzanv aktiviteleriyle ilişkili olabileceğine işaret etmektedir.

Gabapentinin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa2delta alt üniteleri ile ilişkili bağlanma bölgelerine yüksek afmitesi vardır.

Kesin etki mekanizması halen bilinmemektedir. Gabapentin, GABAa ve GABAb reseptörlerinde veya beyindeki GABA alım taşıyıcılarında aktif değildir. Gabapentinklinik olarak kullanılan konsantrasyonlarında GABAa, GABAb, benzodiazepin,glutamat, glisin veya N-metil-d-aspartat (NMDA) gibi diğer ortak ilaç veyanörotransmiter reseptörlerine bağlanmamaktadır.

İn vitro olarak, gabapentin, GABA sentezleyen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi modüle eder.

Gabapentin in vitro olarak sodyum kanallarıyla etkileşime girmeyişi ile fenitoin ve karbamazepinden ayrılmaktadır. Gabapentin in vitro bazı test sistemlerinde, in vivo olarak ulaşılmayan 100 jıM’dan yüksek konsantrasyonlarda, glutamat agonisti olan N-metil-D-aspartata (NMDA) verilen bazı yamtlan parsiyel olarak azaltmaktadır. Gabapentin in vitroolarak monoamin nörotransmiterlerinin salmımım hafifçe azaltır. Sıçanlara gabapentinverilmesi valproat sodyuma benzer şekilde birkaç beyin bölgesinde fakat valproatsodyumdan farklı bölgelerde olmak üzere GABA devirini (tumover) arttırmaktadır.Gabapentinin antikonvülzan etkinliği ile ilişkili çeşitli etkilerinin saptanması için dahafazla çalışmalara gereksinim vardır. Hayvanlarda gabapentin beyne girerek, elektroşokkaynaklı nöbetler, GABA sentezini inhibe eden kimyasal konvülzanlar kaynaklı nöbetlerve genetik nöbet modellerini önlemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Gabapentin, oral yoldan uygulandıktan sonra, pik plazma gabapentin konsantrasyonuna 23 saatte ulaşır. Doz arttıkça gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen dozun fraksiyonu) düşmektedir. Oral yoldan uygulanan 300 mg’lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımıyaklaşık %60’tır. Yüksek yağ içerikli diyet dahil olmak üzere yemeğin gabapentininfarmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Tekrarlanan doz uygulamalarında, gabapentinin farmakokinetiği değişmez.

Klinik çalışmalarda plazma gabapentin konsantrasyonlan genellikle 2 pg/ml ve 20 pg/ml arasında olmakla birlikte, bu konsantrasyonlar güvenirlilik veya etkinlik açısından birgösterge değildir. Farmakokinetik parametreler aşağıda Tablo 3’de verilmiştir.

Tablo 3: Her 8 saatte bir uygulamanın ardından gabapentinin ortalama (%RSD) kararlı durum farmakokinetik parametreleri

Cmaks = En yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonu tmaks - En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresitu = Eliminasyon yanlanma ömrü

EAAo-8 = 0-8 saatlerinde doz sonrası plazma konsantrasyonu/zaman eğri altı alanı Ae = 0- 8 saatlerinde doz sonrası idrarla değişmeden atılan gabapentin yüzdesi* = Ölçülmemiştir

Dozların tekrarlanmasıyla, en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (tmaks), tek doza göre yaklaşık 1 saat kısalır.

Farmakokinetik çalışmalar, 300-4800 mg dozlarında yapılmıştır. En yüksek plazma konsantrasyonu ve eğri altı alanı (EAA) ortalama değerleri, dozla birlikte artışgöstermiştir; ancak, bu artış doz artışının hafif altındadır. Her iki parametre için de, 600mg’a kadar olan dozlarda doğrusallıktan sapma çok hafiftir.

Gabapentin dozlarının tekrarlanmasıyla, kararlı durum plazma düzeylerine tekrarlanan doz başlangıcından itibaren 1-2 gün içinde ulaşılır ve bu düzey doz rejimi süresincedevam eder.

Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, aktif maddenin (gabapentin) plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir.

Dağılım:

Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57.7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazmakonsantrasyonlarının yaklaşık %20’sidir. Gabapentin, emziren kadınlarda anne sütündebulunur.

Bivotransformasvon:

Gabapentinin insanlarda metabolize edilmesi ile ilgili kanıt yoktur. Gabapentin ilaç metabolizmasından sorumlu karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez.

Eliminasyon:

Gabapentin değişmeden renal atılım ile elimine edilir. Gabapentinin eliminasyon yanlanma ömrü (t>/,) 5-7 saattir ve doza bağlı değildir. Gabapentin insanlarda saptanabilirölçüde metabolize olmadığından, idrarda saptanan ilaç miktan, gabapentininbiyoyararlammının göstergesidir. Oral yoldan 200 mg ¹⁴C ile işaretlenmiş gabapentinverildikten sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80’i idrarda ve % 20’si feçeste saptanmıştır.

Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı değişiklikler (kreatinin klerensinin azalması), gabapentinin plazma klerensini azaltır ve yanlanma süresini uzatır.tGabapentinin atılım hızı sabiti, plazma klerensi ve renal klerensi, kreatinin klerensi ile

orantılı olarak azalır.

Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştınlabilir. Böbrek fonksiyonlan kısıtlanmışhastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozununayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Çocuklarda gabapentin farmakokinetiği, yaşlan 1 ay - 12 yıl arasında değişen 50 sağlıklı gönüllü üzerinde çalışılmıştır. Genel olarak mg/kg temelinde doz verildiğinde 5 yaşmüzerindeki çocuklarda plazma gabapentin konsantrasyonlan erişkinierdekine benzerolmuştur.

Ek olarak, yaşlan 4-12 arasında olan 24 sağlıklı çocuk üzerinde de farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Çocuklardaki plazma gabapentin konsantrasyonlan, genel olarakerişkinlerdekine benzer bulunmuştur.

Yaşlan 1 ay ile 48 ay arasında değişen 24 sağlıklı yenidoğan ve çocuk üzerinde yapılan W farmakokinetik bir çalışmada, 5 yaşından daha büyük çocuklara kıyasla yaklaşık olarak%30 daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiş olup, Cmaks daha düşük ve vücut ağırlığıbaşına klerens daha yüksek gözlenmiştir.

İntravenöz yoldan uygulamanın ardından gabapentinin plazmadan atılımı en iyi lineer farmakokinetik özellikler ile açıklanabilir.

Doğrusallık/doürusal olmayan durum

Gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen doz oram), artan doz ile azalır; bu da biyoyararlanım parametresini (F) (örn. %Ae, CL/F, Vd/F) içeren farmakokinetikparametrelerde doğrusal olmama durumuna neden olur. Eliminasyon farmakokinetiği(CLr ve tı/2 gibi F’yi içermeyen farmakokinetik parametreler), en iyi şekilde doğrusalfarmakokinetikle açıklanır. Kararlı durum plazma gabapentin konsantrasyonlan, tek dozverilerinden öngörülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez:

Gabapentinin karsinojenik etkileri, oral yoldan (diyetle birlikte) iki yıl boyunca farelere 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün dozunda, sıçanlara 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozundauygulanarak araştırılmıştır. Sadece en yüksek doz grubundaki erkek sıçanlarda, pankreastümörlerinin (asiner hücre tümörleri) sıklığında istatistiksel açıdan anlamlı bir artışgözlenmiştir. 2000 mg/kg/gün dozunda sıçanlarda oluşan doruk plazma konsantrasyonları,günde 3600 mg/gün verilen insanlarda oluşan plazma konsantrasyonlarından 10 katfazladır. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörleri, düşük-seviyemalignitelerdir, hayatta kalmayı etkilememiş, metastaz yapmamış veya komşu dokularainvazyon göstermemiştir ve eş zamanlı kontrollerde görülenlerle benzer olmuştur. Erkeksıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörlerinin insanlarda karsinojenik risk ile ilgisibelirsizdir.

Mutajenez:

Gabapentin genotoksik potansiyel göstermemiştir. İn vitro olarak memeli hücreleri veya bakteri kullanılarak yapılan miktar tayini testinde gabapentin mutajenik olmamıştır.Gabapentin memeli hücrelerinde in vitro veya in vivo olarak yapısal kromozombozukluklarına neden olmamıştır, hamsterlerde kemik iliğinde mikronükleus oluşumunutetiklememiştir.

Fertilite Bozukluğu:

2000 mg/kg’a kadar olan dozlarda, sıçanların fertilite veya üremeleri üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (mg/m²’lik vücut yüzeyi alanına göre maksimum günlük insandozunun yaklaşık beş katı).

Teratojenez:

Gabapentin kontrollerle karşılaştırıldığında, fare, sıçan veya tavşan yavrularında, 3600 mg olan günlük insan dozunun sırasıyla 50, 30 ve 25 katı dozlarda malformasyon insidansımarttırmamıştır (mg/m² insan dozunun sırasıyla 4, 5 veya 8 katı).

Gabapentin kemirgenlerde; kafatası, vertebralar ile ön ve arka bacaklarda, fetal büyüme geriliğine işaret eden gecikmiş kemikleşmeyi indüklemiştir. Bu etkiler, gebe farelerorganogenez sırasında 1000 veya 3000 mg/kg/gün oral dozlar aldığında ve sıçanlara,çiftleşme öncesinde, çiftleşme süresince ve gebelik boyunca 500, 1000 veya 2000 mg/kgverildiğinde ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m² esasma göre 3600 mg’lık insan dozununyaklaşık 1 ila 5 katıdır.

500 mg/kg/gün dozu verilen gebe farelerde hiçbir etki gözlenmemiştir (mg/m esasma göre günlük insan dozunun yaklaşık yansı).

Sıçanlara 2000/mg/kg/gün dozun verildiği bir fertilite ve genel üreme çalışmasında; 1500 mg/kg/gün dozun verildiği bir teratoloji çalışmasmda; 500, 1000 ve 2000 mg/kg/gündozların verildiği bir doğum öncesi ve doğum sonrası çalışmasında hidroüreter ve/veyahidronefroz insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların önemi bilinmemektedir; fakatbunlar gelişim gecikmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu dozlar da mg/m² esasına göre 3600mg’lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

Tavşanlarda yapılan bir teratoloji çalışmasmda, organogenez sırasında verilen 60, 300 ve 1500 mg/kg/gün dozlarında implantasyon sonrası fetal kayıp insidansında artış ortayaçıkmıştır. Bu dozlar, mg/m² esasına göre 3600 mg’lık günlük insan dozunun yaklaşık 1/4ila 8 katıdır.