Uyarılar

Enfeksiyonlar:

GILENYA’nın temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin % 20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlü olarak lenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikleri).

GILENYA ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) ( son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır., Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKS değerlendirmelerinin yapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0.2x109/l değerinde doğrulanırsa, iyileşme görülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlak lenfosit sayımı <0.2x109/l olan hastalarda fingolimod tedavisi kesilmiştir.

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden GILENYA tedavisine başlangıç ertelenmelidir.

GILENYA tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veya varisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından test edilmelidir. GILENYA ile tedavi başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZV aşısı yapılmalı ve ardından GILENYA ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesini sağlamak için 1 ay ertelenmelidir.

). Bu nedenle tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanısal ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır. Tedavinin bırakılmasını takiben fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle enfeksiyon açısından takip bu periyotta da devam etmelidir. Hastalara fingolimodu bıraktıktan sonra 2 aya kadar enfeksiyon semptomlarını bildirmeleri söylenmelidir.

GILENYA kullanan hastalara enfeksiyon belirtilerini doktorlarına bildirmeleri talimatı verilmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse GILENYA tedavisinin durdurulması düşünülmeli ve tedaviye tekrar başlamadan önce fayda-risk profili dikkate alınmalıdır.

Aşılama:

; Tedavisinin durdurulması). Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Maküler ödem:

). Bu nedenle tedavi başlatıldıktan sonraki 3-4. ayda oftalmolojik bir değerlendirme önerilmektedir. Hastalar GILENYA ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görme bozukluğu bildirirse, makülayı da içeren fundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

). GILENYA eşlik eden diabetes mellitusu olan multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastaların GILENYA tedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri ve GILENYA tedavisi sırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Maküler ödemi olan hastalarda GILENYA tedavisine devam edilmesi araştırılmamıştır. Eğer hastada maküler ödem gelişirse GILENYA tedavisine devam edilmemesi önerilir. GILENYA tedavisinin bırakılıp bırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastaya potansiyel faydaları ve riskleri dikkate alınarak verilmelidir.

Bradiaritmi:

GILENYA tedavisine başlandığında kalp hızında geçici bir azalma görülür. İlk dozdan sonra kalp hızı azalması bir saat içinde başlar ve yaklaşık 4-5. saatte maksimuma ulaşır. İkinci doz bir miktar daha fazla azalma ile sonuçlanabilir. Kalp hızı devam eden doz uygulaması ile kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıca döner (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikleri). GILENYA 0.5 mg kullanan hastalarda kalp hızındaki azalma dakikada yaklaşık 8 atış civarındadır. Dakikada 40 atışın altındaki kalp hızları çok nadir gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bradikardi yaşayan hastalar genellikle geçici ve asemptomatik olmakla birlikte bazı hastalar tedavinin ilk 24 saati içinde düzelen baş dönmesi, yorgunluk, çarpıntıyı da içeren hafif ila orta şiddette semptomlar yaşamıştır.

GILENYA ile tedavide, genellikle birinci derece atriyo-ventriküler bloklar olmak üzere (elektrokardiyogramda uzamış PR aralığı) atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri tedavi ile ile ilişkilendirilmiştir. GILENYA 0.5 mg kullanan hastaların % 0.5’inden azında ikinci derece atriyo-ventriküler bloklar, genellikle Mobitz tip I (Wenkebach) gözlenmiştir. İleti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, genellikle tedavi gerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

). Bu hastalarda GILENYA tedavisi başlatıldığında, hastaların GILENYA’nın iyi tolere edilebildiğini doğrulamak üzere 6 saatlik bir periyot boyunca gözlenmeleri önerilmektedir. Doz sonrası bradiaritmi ilişkili semptomların meydana gelmesi durumunda uygun kontrol gerektiği şekilde başlatılmalı ve hasta semptomlar düzelene kadar gözlenmelidir.

GILENYA Sınıf Ia (örn., kinidin, prokainamid) veya Sınıf III anti-aritmik ilaçlarla (örn., amiodaron, sotalol) tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia ve Sınıf III anti-aritmik ilaçlar bradikardisi olan hastalarda Torsades de Pointes vakaları ile ilişkilendirilmiştir. GILENYA tedavisinin başlatılması kalp hızının azalmasına neden olduğu için, GILENYA bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. GILENYA ayrıca yüksek dereceli atriyo-ventriküler blokları, hasta sinüs sendromu, iskemik kardiyak hastalığı, konjestif kalp yetmezliği veya ciddi kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda da araştırılmamıştır. Bu tarz hastalarda GILENYA kullanımında genel fayda-risk değerlendirmesi temel alınmalı ve ciddi ritm bozuklukları potansiyeli nedeniyle tedavinin başlatılması sırasında dikkatli gözlemlerin yapılması gerekmektedir. Bu hastaların tedavisine başlamadan önce bir kardiyoloji uzmanından tavsiye alınması önerilmektedir.

GILENYA tedavisi 2 haftadan uzun süreli bırakılırsa, GILENYA’nın tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp hızı ve atriyo-ventriküler ileti üzerindeki etkiler tekrar edebilir ve ilk doz uygulamasındaki aynı önlemler geçerlidir.

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1.25 veya 2.5 mg’lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ile sonuçlanmış olup, % 90 GA’nın üst sınırı <13.0 ms’dir. Fingolimod ve QTcI uzamasına ilişkin doz veya maruziyet-yanıt ilişkisi söz konusu değildir. Fingolimod tedavisi ile ilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışa ilişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QT uzaması açısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir. QTc aralığını uzatabilecek ilaçlardan veya hipokalemi, konjenital QT uzaması, konjestif kalp hastalığı, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçların eşzamanlı olarak uygulanması gibi ilgili risk faktörlerini taşıyan hastalarda kullanımdan kaçınılmalıdır.

Gebelik:

GILENYA tedavisinin başlatılmasından önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara fetüse gelebilecek potansiyel riskler ve GILENYA ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi ihtiyacına ilişkin danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavinin bırakılması durumunda bileşiğin vücuttan elimine edilmesi yaklaşık 2 ay alacağından fetüse risk potansiyeli devam edebilir ve bu periyotta doğum kontrolü kullanılmalıdır

Karaciğer fonksiyonu:

Klinik çalışmalar sırasında, plasebo alan hastaların % 2’sinde, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen hastaların % 8’inde karaciğer transaminazlarında normal üst sınırın (NÜS) 3 katı veya daha fazla artış meydana geldiği saptanmıştır. Fingolimod kullanan hastaların % 2’si ve plasebo kullanan hastaların % 1’inde NÜS’ün 5 katı artış meydana geldiği gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, artış NÜS’ün 5 katını geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet durumunda karaciğer transaminazlarında artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodla ilişkiyi desteklemektedir. Artışların çoğu 3-4 ay içinde meydana gelmiştir. Serum transaminaz düzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür.

GILENYA daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasy onlar).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

GILENYA tedavisi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğer transaminazları tedavinin 1, 3, ve 6. ayında ve sonrasında periyodik olarak takip edilmelidir. Karaciğer transaminazları NÜS’ün 5 katından fazla artarsa, serum bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP) ölçümü dahil daha sık takip gerçekleştirilmelidir. Karaciğer transaminazlarının NÜS’ün 5 katının üzerinde olduğu tekrar tekrar doğrulanırsa, GILENYA ile tedavi bırakılmalı ve sadece karaciğer transaminaz değerleri normale döndüğünde tekrar başlatılmalıdır.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarının doğrulanması durumunda GILENYA bırakılmalıdır (örneğin NÜS’ün 5 katından fazla karaciğer transaminaz düzeyleri ve/veya serum bilirubin artışları). Tedavinin tekrar başlatılması karaciğer hasarına ilişkin başka bir nedenin belirlenip belirlenmemesine ve karaciğer fonksiyon bozukluğu nüksü açısından risklere karşı tedaviyi tekrar başlatmanın hastaya sunacağı faydalara bağlı olacaktır.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların GILENYA kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcut olmasa da, GILENYA önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkat gösterilmelidir.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod sekonder lenfoid organlarda kan lenfosit sayısını azalttığından, periferik kan lenfosit sayımları GILENYA ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit durumunu değerlendirmek üzere kullanılamaz. Dolaşımdaki mononükleer hücrelerle ilgili laboratuvar testleri için, dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalmadan dolayı daha yüksek miktarda kan gerekir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların GILENYA ile tedavi edilmesi durumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 2 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg’lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavi başlatıldıktan yaklaşık 2 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllık plasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0.5 mg kullanan hastaların % 6.1’inde, plasebo kullanan hastaların ise % 3.8’inde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kan basıncı GILENYA ile tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

GILENYA tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi (DLCO) ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1) değerlerinde 1. Ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, doza bağımlı azalmalar görülmüştür. GILENYA şiddetli respiratuvar hastalığı, pulmoner fibrozisi ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

İmmünosupresanlarla önceki tedavi:

Hastalar interferon veya glatiramer asetattan GILENYA kullanımına geçtiğinde, bu tip tedavilere ilişkin immün etkilerin (örn, sitopeni) ortadan kalkması için beklenecek bir arınma dönemi gerekli değildir.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, GILENYA tedavisinin hemen başlatılması durumunda, natalizumabın bırakılmasını takiben 2-3 aya kadar eşzamanlı maruziyet ve böylece eşzamanlı immün etkiler meydana gelebilir. Bu nedenle hastalar natalizumabdan GILENYA kullanımına geçtiğinde dikkat gösterilmelidir. Diğer immünosupresif ilaçlardan geçiş yapıldığında, GILENYA tedavisi başlatılırken ilave immün baskılayıcı etkilerden kaçınmak üzere bu maddelerin etki süresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır.

Tedavinin durdurulması:

GILENYA ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Lenfosit sayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normal aralığına dönmektedir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikleri). Bu süre içersinde diğer tedavilere başlanması fingolimoda eşzamanlı bir maruziyetle sonuçlanacaktır. GILENYA’nın bırakılmasından sonra immünosupresanların kullanımı immün sistem üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenle de dikkat gösterilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Diyabetik hastalar

GILENYA diabetes mellituslu hastalarda artmış maküler ödem riski potansiyeli nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler)

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GILENYA’nın araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur.

Ancak GILENYA ile tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. GILENYA tedavisi başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleri önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri - Bradiaritmi).