5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:

Gliklazid - Oral antidiyabetik ilaçlar (sülfonilüre)

Metformin - Oral antidiyabetik ilaçlar (biguanid)

ATC Kodu: A10BB09 (gliklazid) - A10BA02 (metformin)

Etki mekanizması:

Gliklazid

Gliklazid, bir endosiklik bağ ile N-içeren heterosiklik halkası nedeniyle benzer bileşiklerden ayrılan hipoglisemik bir sülfonilüredir.

Gliklazid, Langerhans adacıklarının beta hücrelerinden insülin salgılanmasını uyararak kan şeker düzeylerini azaltır. Yemek sonrası insülin ve C-peptid salgılanmasında artış, tedavisinin2.yılından sonra da devam eder.

Bu metabolik özelliklerine ek olarak gliklazidin hemovasküler özellikleri de bulunmaktadır. İnsülin salıverilmesi üzerine etkisi

- Tip 2 diyabetiklerde gliklazid, glukoz düzeylerine yanıt olarak oluşan birinci faz insülinsekresyonunun artışını düzeltip insülin salgılanmasının ikinci fazını artırır.

- Yemek ve glukoz alımına yanıt olarak, insülin yanıtında belirgin bir artış görülür.

Hemovasküler özellikler

Gliklazid, diyabet komplikasyonları ile ilgili olabilecek mikrotrombozu iki mekanizma aracılığı ile azaltır:

- Trombosit agregasyonu ve adezyonunun kısmi inhibisyonu ve trombosit aktivasyonununbelirteçlerinde azalma (beta tromboglobulin, tromboksan B2)

- t-PA aktivitesinde artış sağlayarak vasküler endotelin fıbrinolitik aktivitesi üzerine etki eder.Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte veböylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak,

- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımınıiyileştirerek,

- İntestinal glukoz emilimini geciktirerek.

Metformin glikojen sentezine etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır(GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseriddüzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasınınardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0023 ve kombinesulfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0034diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.

- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1000 hasta-yılı, p=0.017

- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı[(20.6 olay/1000 hasta-yılı) (p=0.011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapigruplarına karşı [18.9 olay/1000 hasta-yılı (p=0.021)] metformin 13.5 olay/1000 hasta-yılı.Miyokart infarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1000 hasta-yılı, (p=0.01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gliklazid

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, plazma düzeyleri dozdan sonra 6. saate kadar giderek artar ve dozdan sonraki 6. ila 12. saatte platoya ulaşır.

Bireyler arası değişkenlik azdır.

Gliklazid tamamen emilir. Yiyecek tüketimi, emilimin hazım ve derecesini etkilemez.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık olarak %95’tir. Dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir. Biyotransformasvon:

Gliklazid başlıca karaciğerde metabolize olur. Plazmada aktif metabolitlere rastlanmamıştır. Eliminasvon:

Eliminasyon temelde idrarla gerçekleşir: İdrarda %1’den daha düşük oranda değişmemiş formda tespit edilmiştir. Gliklazidin eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 12-20 saatarasındadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

120mg’a kadar, uygulanan doz ile konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) arasındaki ilişki doğrusaldır.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde (tmaks) Cmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila%60’tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır.

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozaj programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 pg/mL’den düşük olmaktadır. Kontrollüklinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi5 pg/mL’i geçmemiştir. Gıda alımı metformin emiliminin boyutunu azaltmakta ve bir miktargeciktirmektedir.

850 mg’lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve plazma doruk konsantrasyonuna kadargeçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığıbilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Doruk kan düzeyleri, plazma doruk düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagörülmektedir. Kırmızı kan hücreleri dağılımın ikinci kompartmanım temsil etmektedir.Ortalama dağılım hacmi 63-276 (Vd) litredir.

Biyotransformasvon:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Metforminin renal klerensi >400 mL/dak’dır; bu da metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirginterminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa,renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü deuzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı tahmin edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gliklazid

Yaslılarda: Yaşlı hastalarda farmakokinetik parametrelerde belirgin bir klinik değişiklik görülmemiştir.

Metformin

Yaslılarda: Veri yoktur.

Pedivatrik hastalarda:

Tek doz çalışması: Metformin 500 mg tek dozundan sonra pediyatrik hastalar sağlıklı erişkinlerde görülene benzer farmakokinetik profil göstermektedir.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. 7 gün için günlük iki defa 500 mg tekrarlayan dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonu (C_maks) ve sistemik maruziyet(EAAo-t) 14 gün için günlük iki defa 500 mg tekrarlayan doz alan diyabetik erişkinlere kıyasla

sırasıyla yaklaşık %33 ve %40 azalmıştır. Doz, glisemik kontrole göre bireysel olarak ayarlandığından, bunun klinik bir anlamı yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gliklazid

Geleneksel tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite potansiyel çalışmalarına dayalı olan veriler insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Hayvan çalışmalarındateratojenik değişim görülmemiştir, ancak insanlar için önerilen maksimum gliklazid dozunun25 katı dozda ilaç alan hayvanlarda fetal vücut ağırlığı düşük olduğu gözlenmiştir.

Metformin

Klinik öncesi güvenlilik verileri bilinen güvenirlik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve reprodüktif toksisite çalışmalarına dayanarak herhangibir tehlike olmadığını göstermektedir.