5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Biguanid ATC kodu: A10BA02

Metformin antihiperglisemlk etkileri olan bir biguaniddir; hem bazal hem de postprandiyal plazma glukozunu düşürür. İnsülin salgılamasını uyarmaz ve bu sebeple hipoglisemiye neden olmaz.Metformin etkisini 3 mekanizma yoluyla gösterir:

1- Glukoneojenez ve glikojenoliz inhİbe edilerek karaciğerde glukoz üretiminin azaltılması

2- İnsülin duyarlılığını arttırarak kaslarda periferik glukoz aliminin ve kullanımının gelişmesi

3- İntestinal glukoz absorbsiyonunun azalması.

Metformin, glikojen sentezi üzerine etki ederek intraselüler glikojen sentezini harekete geçirir. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının (GLUT) transport kapasitesini arttırır.

Glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak hemen salimli metforminin insanlarda lipid metabolizması üzerinde faydalı etkileri vardır. Bu durum, orta veya uzun süreli kontrollü klinikçalışmalarda görülmüştür. Hemen salimli metformin, toplam kolesterolü, LDL kolesterolü vetrigliserid düzeylerini azaltır. Uzatılmış salimli formülasyonda benzer bir etkinlik görülmemiştir;bunun muhtemel nedeni akşam uygulamasıdır ve trigliseridlerde artış meydana gelebilir.

Klinik etkinlik:

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, diyet yetmezliğinin ardından ilk seçenek tedavisi olarak hemen salimli metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu tip 2 diyabetik hastalarda yoğun kan glukozkontrolünün uzun süreli yararını göstermiştir. Başarıyla sonuçlanmayan sadece diyet

uygulamasından sonra, metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu hastaların sonuçlarının analizi şöyledir:

• Metformin grubunda (29.8 vaka 1000 hasta yılı) sadece diyete kıyasla (43.3 vaka 1000 hastayılı), p—0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına kıyasla (40.1 vaka 1000hasta yılı), p=0.0034 diyabet ile ilgili komplikasyonların mutlak riskinde önemli azalma.

• Mutlak diyabet ile ilgili mortalite riskinde önemli İndirgenme. Metformin 7.5 vaka/1000hasta yılı, sadece diyet 12.7 vaka/ 1000 hasta yılı, p=0.017;

• Mutlak genel mortalite riskinde önemli indirgenme. Metformin 13.5 vaka 1000 hasta yılı;sadece diyet 20.6 vaka 1000 hasta yılı <p=0.011), ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapigrupları 18.9 vaka 1000 hastaydı (p=0.021);

• Mutlak mlyokardiyal ınfarktüs riskinde önemli indirgenme. Metformin 11 vaka/1000 hastayılı, sadece diyet 18 vaka/ 1000 hasta yılı (p=0.01)

Sülfonilüre ile kombinasyon şeklinde ikinci tedavi olarak kullanılan metformin için, klinik sonuçta yarar görülmemiştir.

Tıp 1 diyabette, metformin ve insülin kombinasyonu seçilen hastalarda kullanılmıştır, fakat bu kombinasyonun klinik yararı resmi olarak kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Metformin absorbsiyonu, uzatılmış salimli tabletin bir oral dozundan sonra, hemen salimli tablete oranla 7 saatlik tmaks ile önemli ölçüde gecikir (hemen salimli tablet için W_s 2.5 saat). Kararlıdurum olarak, hemen salimli formülasyona benzerdir; C_maks ve EAA uygulanan dozda orantısalolarak arttırılmaz. 2000 mg metformin uzatılmış salım tabletlerin tek oral uygulamasından sonra

EAA değen, günde iki kez 1000 mg metformin hemen salimli tabletlerin uygulanmasından sonra görülen değerle benzerdir.

Metformin uzatılmış salım tabletler için denekler arasındaki C_mak_s ve EAA farklılığı metformin hemen salimli tabletler ile gözlenenle benzerdir.

Uzatılmış salimli tablet açlık koşullarında uygulandiğında, EAA % 30 oranında azalır (C_maks ve tmaks etkilenmez).

Uzatılmış salimli formülasyondan metformin absorbsiyonu yemek bileşimi ile değişmez.

Uzatılmış salimli tabletler olarak 2000 mg metformin dozuna kadar tekrarlanan uygulamadan sonra birikim gözlenmez.

1500 mg lık metformin uzatılmış salimli tablet oral uygulamasının ardından, 4-12 saat aralığında ortalama 5.saatte 1193 ng/mL değerinde bir ortalama doruk plazma konsantrasyonu elde edilir.Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması İhmal edilebilirdir. Zamana bağlı olarak eritrositler içine de girer. Kan doruk değeri plazma doruk değerinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı sürededir.

Kırmızı kan hücreleri genellikle dağılımın ikincil bölünmesini gösterir. Ortalama Vd değeri 63276 L aralığındadır.

Bivotransformasvon:

Metformin değişmemiş olarak idrardan atılır. İnsanda metabolit görülmemiştir.

Eliminasvon:

Metforminin böbrek atılımı >400 mL/dakikadır; bu da metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler salgılama ile elimine edildiğini gösterir. Bir oral dozun ardından, görünen terminaleliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek fonksiyonu bozulduğu zaman, böbrek atılımı kreatinin oranında azalır ve dolayısıyla eliminasyon yarı Ömrü uzar, bu da plazmada metformin düzeylerinin artmasına neden olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, güvenilirlik farmakolojisi ve konvansiyonel çalışmalara dayanarak, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve toksİsİtenin artması gibiinsanlara hiçbir özel zararının dokunmadığım göstermiştir.