5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral Antidiyabetik İlaçlar - Biguanidler ATC kodu: A10BA02 Etki mekanizması:

Metformin antihiperglisemik etkileri ile bazal ve postprandial plazma glukozunu düşüren bir biguaniddir. İnsülin sekresyonunu stimüle etmez ve bundan dolayı hipoglisemi oluşturmaz. Metformin üç mekanizma ile etki gösterir:

• Glikoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltır.

• Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glukoz alimim ve kullanımını düzeltir.

• İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin, glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini uyarır.

Metformin, bilinen tüm membran glukoz taşıyıcılarının (GLUTs) taşıma kapasitesini arttırır.

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metforminin lipid metabolizması üzerine yararlı etkileri vardır. Bu durum terapötik dozlarda kontrollü, orta-süreli veya uzun-süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürür.

Klinik etkinlik

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma erişkin hastalarda, tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararlarını ortaya koymuştur.

Diyet ile tedavinin yetersiz kalmasından sonra metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilen sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:

• Sadece diyetle tedavi edilenlere (43.3 vaka/l000 hasta-yıl), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 vaka/1000 hasta-yıl), p=0.0034, karşılık metformin hidroklorür grubunda diyabete-bağlı komplikasyon riskinde belirgin bir düşüş (29.8 vaka/1000 hasta-yıl).

• Diyabete bağlı mortalite riskinde belirgin bir düşüş: metformin ile 7.5 vaka/1000 hasta-yıl, tek başma diyet ile tedavi edilenlerde 12.7 vaka/1000 hasta-yıl, p= 0.017.

• Toplam mortalite riskinde belirgin düşüş: metformin ile 13.5 vaka/1000 hasta-yıl, yalnız diyet ile 20.6 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.011) ve sülfonilüre ile kombinasyon ve insülin monoterapisi gruplarında 18.9 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.021).

• Miyokart infarktüsü riskinde belirgin düşüş: metformin 11 vaka/1000 hasta-yıl, yalnızca diyet 18 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.01)

Diyetin yetersiz kalmasından sonra ilk-seçenek tedavi olarak metforminle tedavi edilen fazla kilolu tip 2 diyabetli erişkin hastalarda diyabetik komplikasyonlarda azalma görülmüştür. Metforminin, ikinci seçenek tedavi olarak sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, klinik sonuçlar açısından yararlılık gösterilememiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Kontrollü salimli metforminin oral uygulamasının ardından emilimi, hızlı salimli tabletlere kıyasla belirgin olarak gecikir. Metformin kontrollü salimli tabletin tmaksT7 saat iken, hızlı salimli tabletin tmaks’ı 2.5 saattir.

Kararlı durumda, hızlı salınım formülasyonuna benzemektedir; Cmaks ve EAA değerleri uygulanan dozla orantılı olarak artmamaktadır. Oral tek doz 2000 mg kontrollü salimli metformin tabletin uygulanmasından sonra EAA değeri, günde iki defa hızlı salimli 1000 mg tabletin uygulanmasının ardından gözlenen EAA değeri ile benzerdir.

Uzun salimli ve hızlı salimli metformin tabletlerin CmakS ve EAA’sının benzer olduğu gözlenmiştir.

Aç karnına alınan kontrollü salimli metforminin EAA değeri yaklaşık %30 oranında azalmaktadır

(Cmaks ve tmaks değeri etkilenmez).

Besinlerin çeşidi kontrollü salimli metforminin ortalama emilimini etkilememektedir.

Kontrollü salimli tablet olarak 2000 mg’a kadar alınan metforminin tekrarlı doz uygulamalarından sonra birikim gözlenmemiştir.

Tek doz oral 1500 mg kontrollü salimli metformin alimim takiben ortalama 5 saatte (4-12 saat aralığında), 1193 ng/ml olan ortalama doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Tok karnına alınan bir adet kontrollü salimli 1000 mg metformin tabletin oral uygulanmasından ortalama 5 saat sonra (4 ila 10 saat aralığında), 1214 ng/ml olan ortalama doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Tok ve aç olan sağlıklı bireylerdeki EAA ve CmakS değerleri açısından, 1000 mg kontrollü salimli metforminin, 1000 mg dozundaki 500 mg kontrollü salimli metformine biyoeşdeğer olduğu gözlenmiştir.

1000 mg kontrollü salimli metformin tok kamına alındığında, EAA değeri % 77 oranında artmıştır (Cmaks%26 artmış, tmaks yaklaşık 1 saat uzamıştır).

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilirdir. Metformin eritrositlerin içinde dağılır. Kan doruk konsantrasyonu, plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve yaklaşık olarak aynı zamanda görülür. Kırmızı kan hücreleri dağılımın daha çok ikinci kompartmanım oluşturur. Ortalama sanal dağılım hacmi 63-276 L arasında değişir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda metaboliti belirlenmemiştir.

Eliminasyon:

Oral dozu takiben ilacm eliminasyon yarılanma ömrü plazmada 6.5 saattir. Metforminin renal klerensi >400 mL/dakikadır. Bu durum metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Böbrek fonksiyonlarının azaldığı durumlarda, kreatinin oranına bağlı olarak renal klerens azalır ve eliminasyon yarılanma ömrü uzar. Bu durum metforminin plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İlacm güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksititesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı klinik çalışmalardan elde edilen preklinik hayvan çalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortaya koymamaktadır.